ADAPTACIONES
CELULARES, LESIÓN CELULAR Y MUERTE CELULAR
CELULARES, LESIÓN CELULAR Y MUERTE CELULAR
VISIÓN
GENERAL DE LAS RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES Y A LOS ESTIMULOS NOCIVOS
GENERAL DE LAS RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES Y A LOS ESTIMULOS NOCIVOS
L |
as células
participan activamente en su medio ambiente, ajustando de
modo constante su estructura y función para acomodarse a las demandas
cambiantes y a los diversos tipos de
estrés extracelular. Las células tienden a mantener su medio
intracelular dentro de una gama más bien estrecha de parámetros
fisiológicos;
es decir, mantienen una homeostasia normal.
Cuando las células se encuentran con diversos tipos de estrés o de
estímulos
patológicos, pueden sufrir adaptación, alcanzando un nuevo estado de
equilibrio
y preservando la viabilidad y la función. Las principales respuestas
adaptativas son hipertrofia,
hiperplasia, atrofia y metaplasia.
Si se supera la capacidad de adaptación o si el estrés externo es
inherentemente nocivo, se produce una lesión
celular. Dentro de cierros límites, la lesión es reversible, y las
células vuelven a su estado basal estable; sin
embargo, un estrés intenso o persistente da lugar a una lesión
irreversible y a la muerte de las células afectadas. La muerte celular
es uno de los
acontecimientos más cruciales en la evolución de la enfermedad en
cualquier
tejido u órgano. Se produce como consecuencia de diversas causas, como
son
isquemia (ausencia de flujo de sangre), infecciones, toxinas y
reacciones
inmunitarias. La muerte celular es también un proceso normal y esencial
en la
embriogénesis, el desarrollo de los órganos y en el mantenimiento de la
homeostasia.
participan activamente en su medio ambiente, ajustando de
modo constante su estructura y función para acomodarse a las demandas
cambiantes y a los diversos tipos de
estrés extracelular. Las células tienden a mantener su medio
intracelular dentro de una gama más bien estrecha de parámetros
fisiológicos;
es decir, mantienen una homeostasia normal.
Cuando las células se encuentran con diversos tipos de estrés o de
estímulos
patológicos, pueden sufrir adaptación, alcanzando un nuevo estado de
equilibrio
y preservando la viabilidad y la función. Las principales respuestas
adaptativas son hipertrofia,
hiperplasia, atrofia y metaplasia.
Si se supera la capacidad de adaptación o si el estrés externo es
inherentemente nocivo, se produce una lesión
celular. Dentro de cierros límites, la lesión es reversible, y las
células vuelven a su estado basal estable; sin
embargo, un estrés intenso o persistente da lugar a una lesión
irreversible y a la muerte de las células afectadas. La muerte celular
es uno de los
acontecimientos más cruciales en la evolución de la enfermedad en
cualquier
tejido u órgano. Se produce como consecuencia de diversas causas, como
son
isquemia (ausencia de flujo de sangre), infecciones, toxinas y
reacciones
inmunitarias. La muerte celular es también un proceso normal y esencial
en la
embriogénesis, el desarrollo de los órganos y en el mantenimiento de la
homeostasia.
Las relaciones entre las células normales, adaptadas y lesionadas de
modo reversible e irreversible están bien ilustradas por las respuestas del
corazón a los diferentes tipos de estrés. El miocardio sometido a una mayor
carga persistente, como en la hipertensión o con una válvula estenótica, se
adapta sufriendo un proceso de hipertrofia
(aumento del tamaño de las células individuales y, en último término, de
la totalidad del corazón) para generar la mayor fuerza contráctil requerida. Si
el aumento de la demanda no se ve aliviado, o si el miocardio se ve sometido a
una disminución del flujo sanguíneo (isquemia)
por una arteria coronaria ocluida, las células musculares pueden sufrir
lesión. El miocardio puede lesionarse de modo reversible si el estrés es ligero
o si la oclusión arterial es incompleta o suficientemente breve, o puede sufrir
una lesión irreversible (infarto) después
de una oclusión completa o prolongada. Obsérvese también que los tipos de
estrés y de lesión afectan no sólo a la morfología, sino también al estado
funcional de las células y los tejidos. Así, los miocitos lesionados de modo
reversible no están muertos y pueden parecerse morfológicamente a los miocitos
normales; sin embargo, de modo transitorio no son contráctiles y, por
consiguiente, incluso una lesión leve puede tener un impacto clínico letal. Que
una forma de estrés específica induzca adaptación o cause una lesión reversible
o irreversible depende no sólo de la naturaleza e intensidad del estrés, sino
también de otras variables, como son el metabolismo celular, el flujo sanguíneo
y el estado nutricional.
modo reversible e irreversible están bien ilustradas por las respuestas del
corazón a los diferentes tipos de estrés. El miocardio sometido a una mayor
carga persistente, como en la hipertensión o con una válvula estenótica, se
adapta sufriendo un proceso de hipertrofia
(aumento del tamaño de las células individuales y, en último término, de
la totalidad del corazón) para generar la mayor fuerza contráctil requerida. Si
el aumento de la demanda no se ve aliviado, o si el miocardio se ve sometido a
una disminución del flujo sanguíneo (isquemia)
por una arteria coronaria ocluida, las células musculares pueden sufrir
lesión. El miocardio puede lesionarse de modo reversible si el estrés es ligero
o si la oclusión arterial es incompleta o suficientemente breve, o puede sufrir
una lesión irreversible (infarto) después
de una oclusión completa o prolongada. Obsérvese también que los tipos de
estrés y de lesión afectan no sólo a la morfología, sino también al estado
funcional de las células y los tejidos. Así, los miocitos lesionados de modo
reversible no están muertos y pueden parecerse morfológicamente a los miocitos
normales; sin embargo, de modo transitorio no son contráctiles y, por
consiguiente, incluso una lesión leve puede tener un impacto clínico letal. Que
una forma de estrés específica induzca adaptación o cause una lesión reversible
o irreversible depende no sólo de la naturaleza e intensidad del estrés, sino
también de otras variables, como son el metabolismo celular, el flujo sanguíneo
y el estado nutricional.
En este capítulo se describe, primero, cómo se adaptan las células a los
tipos de estrés y a continuación las causas, mecanismos y consecuencias de las
diversas formas de dalla celular agudo, que incluyen la lesión celular
reversible, alteraciones subcelulares y muerte celular. Para concluir otros
tres procesos afectan a las células y a los tejidos: acumulaciones
intracelulares, calcificación patológica y envejecimiento celular.
tipos de estrés y a continuación las causas, mecanismos y consecuencias de las
diversas formas de dalla celular agudo, que incluyen la lesión celular
reversible, alteraciones subcelulares y muerte celular. Para concluir otros
tres procesos afectan a las células y a los tejidos: acumulaciones
intracelulares, calcificación patológica y envejecimiento celular.
ADAPTACIONES CELULARES AL ESTRÉS
Las adaptaciones son cambios reversibles en el número, tamaño, fenotipo,
actividad metabólica o funciones de las células en respuesta a los cambios en
sus medios ambientales. Las adaptaciones
fisiológicas suelen representar respuestas de las células a la
estimulación normal por hormonas o sustancias químicas endógenas (p. ej., aumento
de tamaño por inducción hormonal de la mama y del útero durante el embarazo).
Las adaptaciones patológicas son
respuestas al estrés que permiten a la célula modular su estructura y función y
escapar así de la lesión. Tales adaptaciones pueden adoptar diversas formas.
actividad metabólica o funciones de las células en respuesta a los cambios en
sus medios ambientales. Las adaptaciones
fisiológicas suelen representar respuestas de las células a la
estimulación normal por hormonas o sustancias químicas endógenas (p. ej., aumento
de tamaño por inducción hormonal de la mama y del útero durante el embarazo).
Las adaptaciones patológicas son
respuestas al estrés que permiten a la célula modular su estructura y función y
escapar así de la lesión. Tales adaptaciones pueden adoptar diversas formas.
HIPERTROFIA
La hipertrofia es un alimento del tamaño de
las células, lo que da Jugar a un incremento del tamaño del órgano. Sin
embargo, la hiperplasia (que se describe a continuación) se caracteriza por un
aumento en el número de células. Dicho de otro modo, en la hipertrofia pura no
hay nuevas células, sólo células de mayor tamaño, agrandadas por una mayor
cantidad de proteínas estructurales y organelas. La hiperplasia es una
respuesta adaptativa de las células capaces de replicación, mientras que la
hipertrofia se da cuando las células son incapaces de dividirse. La hipertrofia puede ser fisiológica o
patológica y está causada por
una mayor demanda funcional o por una estimulación hormonal específica. La
hipertrofia y la hiperplasia pueden ocurrir también juntas y, evidentemente,
ambas dan lugar a un órgano con aumento de volumen (hipertrófico). Así, el agrandamiento fisiológico masivo del
útero durante el embarazo se produce como consecuencia de una hipertrofia del
músculo liso e hiperplasia del músculo liso estimulado por los estrógenos. Sin
embargo, las células musculares estriadas, tanto en el músculo esquelético como
en el corazón, pueden sufrir sólo hipertrofia en respuesta a un aumento de la
demanda porque en el adulto tienen una capacidad limitada para dividirse. Por
consiguiente, el levantador de pesas entusiasta puede llegar a desarrollar un
físico torneado sólo por hipertrofia de las células musculares esqueléticas
individuales inducidas por un aumento del trabajo. Entre los ejemplos de la
hipertrofia celular patológica figura el aumento de volumen cardíaco que se
produce con hipertensión o valvulopatía aórtica.
las células, lo que da Jugar a un incremento del tamaño del órgano. Sin
embargo, la hiperplasia (que se describe a continuación) se caracteriza por un
aumento en el número de células. Dicho de otro modo, en la hipertrofia pura no
hay nuevas células, sólo células de mayor tamaño, agrandadas por una mayor
cantidad de proteínas estructurales y organelas. La hiperplasia es una
respuesta adaptativa de las células capaces de replicación, mientras que la
hipertrofia se da cuando las células son incapaces de dividirse. La hipertrofia puede ser fisiológica o
patológica y está causada por
una mayor demanda funcional o por una estimulación hormonal específica. La
hipertrofia y la hiperplasia pueden ocurrir también juntas y, evidentemente,
ambas dan lugar a un órgano con aumento de volumen (hipertrófico). Así, el agrandamiento fisiológico masivo del
útero durante el embarazo se produce como consecuencia de una hipertrofia del
músculo liso e hiperplasia del músculo liso estimulado por los estrógenos. Sin
embargo, las células musculares estriadas, tanto en el músculo esquelético como
en el corazón, pueden sufrir sólo hipertrofia en respuesta a un aumento de la
demanda porque en el adulto tienen una capacidad limitada para dividirse. Por
consiguiente, el levantador de pesas entusiasta puede llegar a desarrollar un
físico torneado sólo por hipertrofia de las células musculares esqueléticas
individuales inducidas por un aumento del trabajo. Entre los ejemplos de la
hipertrofia celular patológica figura el aumento de volumen cardíaco que se
produce con hipertensión o valvulopatía aórtica.
Los mecanismos que inducen hipertrofia cardíaca implican al menos dos
tipos de señales: desencadenantes
mecánicos, como la distensión, y desencadenantes
tróficos, como la activación de los receptores a -adrenérgicos. Estos
estímulos accionan vías de transducción de señales que llevan a la inducción de
un número de genes, que a su vez estimulan la síntesis de numerosas proteínas
celulares, como son factores de crecimiento y proteínas estructurales. El
resultado es la síntesis de más proteínas y miofilamentos por célula, que
consigue un mejor rendimiento y, por tanto, un equilibrio entre la demanda y la
capacidad funcional de la célula. También puede haber un cambio de las
proteínas contráctiles de formas adultas a fetales o neonata les. Por ejemplo,
durante la hipertrofia muscular, la cadena pesada de a-miosina es sustituida
por la forma B de la cadena pesada de miosina, que tiene una contracción más
lenta y más económica desde el punto de vista energético. Cualesquiera que sean
los mecanismos exactos de la hipertrofia, se alcanza un límite y pasado éste el
agrandamiento de la masa muscular no puede compensar ya la mayor carga. Cuando
sucede esto en el corazón, se producen varios cambios “degenerativos “en las
fibras miocárdicas, de los que los más importantes son la fragmentación y la
pérdida de elementos miofibrilares contráctiles. No están del todo comprendidas
las variables que limitan la hipertrofia continuada y que causan los cambios
regresivos, Puede haber límites finitos de la vasculatura para abastecer de
modo adecuado a las fibras agrandadas, de las mitocondrias para producir
adenosina trifosfato (ATP), O de la maquinaria biosintética para proporcionar
las proteínas contráctil es u otros elementos citoesqueléticos. El resultado
neto de estos cambios es la dilatación ventricular
y, en último término, insuficiencia cardíaca, secuencia de
acontecimientos que ilustra cómo una adaptación
al estrés puede progresar a una lesión celular funcionalmente significativa si
no se alivia el estrés.
tipos de señales: desencadenantes
mecánicos, como la distensión, y desencadenantes
tróficos, como la activación de los receptores a -adrenérgicos. Estos
estímulos accionan vías de transducción de señales que llevan a la inducción de
un número de genes, que a su vez estimulan la síntesis de numerosas proteínas
celulares, como son factores de crecimiento y proteínas estructurales. El
resultado es la síntesis de más proteínas y miofilamentos por célula, que
consigue un mejor rendimiento y, por tanto, un equilibrio entre la demanda y la
capacidad funcional de la célula. También puede haber un cambio de las
proteínas contráctiles de formas adultas a fetales o neonata les. Por ejemplo,
durante la hipertrofia muscular, la cadena pesada de a-miosina es sustituida
por la forma B de la cadena pesada de miosina, que tiene una contracción más
lenta y más económica desde el punto de vista energético. Cualesquiera que sean
los mecanismos exactos de la hipertrofia, se alcanza un límite y pasado éste el
agrandamiento de la masa muscular no puede compensar ya la mayor carga. Cuando
sucede esto en el corazón, se producen varios cambios “degenerativos “en las
fibras miocárdicas, de los que los más importantes son la fragmentación y la
pérdida de elementos miofibrilares contráctiles. No están del todo comprendidas
las variables que limitan la hipertrofia continuada y que causan los cambios
regresivos, Puede haber límites finitos de la vasculatura para abastecer de
modo adecuado a las fibras agrandadas, de las mitocondrias para producir
adenosina trifosfato (ATP), O de la maquinaria biosintética para proporcionar
las proteínas contráctil es u otros elementos citoesqueléticos. El resultado
neto de estos cambios es la dilatación ventricular
y, en último término, insuficiencia cardíaca, secuencia de
acontecimientos que ilustra cómo una adaptación
al estrés puede progresar a una lesión celular funcionalmente significativa si
no se alivia el estrés.
HIPERPLASIA
Tal como se ha descrito anteriormente, se produce hiperplasia si la
población celular es capaz de replicación; puede producirse hipertrofia y con
frecuencia en respuesta a los mismos estímulos.
población celular es capaz de replicación; puede producirse hipertrofia y con
frecuencia en respuesta a los mismos estímulos.
La hiperplasia puede ser fisiológica o patológica.
• Los dos tipos de hiperplasia
fisiológica son:
fisiológica son:
1) la hiperplasia hormonal, ejemplificada
por la proliferación del epitelio glandular de la mama femenina en la pubertad
y durante el embarazo.
por la proliferación del epitelio glandular de la mama femenina en la pubertad
y durante el embarazo.
2) la hiperplasia compensadora,
es decir, la que se produce cuando una porción del tejido se elimina o
está enferma.
es decir, la que se produce cuando una porción del tejido se elimina o
está enferma.
mitótica en las células restantes comienza ya a las 12 horas, restableciendo a
la larga el peso normal del hígado. Los estímulos para la hiperplasia en este
marco son factores de crecimiento polipeptídicos producidos por los hepatocitos
remanentes, así como por células no parenquimatosas del hígado. Después de la
restauración de la masa hepática, varios inhibidores del crecimiento
”desconectan” la proliferación celular.
• La mayoría de las formas de hiperplasia
patológica están causadas por una estimulación excesiva de tipo hormonal
o de factores de crecimiento, Por ejemplo, después de un período menstrual
normal hay un brote de proliferación epitelial uterina que normalmente se halla
regulada de modo muy ajustado, estimulada por hormonas hipofisarias y
estrógenos ováricos e inhibidos por la progesterona. Sin embargo, si se altera
el equilibrio entre el estrógeno y la progesterona, se produce una hiperplasia
endometrial, causa común de un sangrado menstrual anormal. La hiperplasia es
también una respuesta importante de las células del tejido conjuntivo en la
cicatrización de las heridas, en la que los fibroblastos proliferantes y los
vasos sanguíneos ayudan a la reparación. En este proceso los facto res de
crecimiento se producen por los leucocitos en respuesta a la lesión y por las
células de la matriz extracelular. La estimulación por factores de crecimiento
se halla también implicada en la hiperplasia que se asocia con ciertas
infecciones víricas; por ejemplo, los papilomavirus causan verrugas cutáneas y
lesiones en las mucosas compuestas de masas de epitelio hiperplásico. Aquí los
factores de crecimiento pueden estar producidos por el virus o por las células
infectadas, Es importante observar que en rodas estas situaciones el proceso
hiperplásico permanece controlado; si cede la estimulación hormonal o de los
factores de crecimiento, desaparece la hiperplasia. Es esta sensibilidad a los
mecanismos reguladores normales lo que distingue las hiperplasias patológicas
benignas del cáncer, en el que los mecanismos del control del crecimiento se
vuelven desregulados o inefectivos. No obstante, la hiperplasia patológica
constituye un suelo fértil en el que, a la larga, puede surgir la proliferación
cancerosa. Así, las pacientes con hiperplasia del endometrio tienen un mayor
riesgo de desarrollar cáncer endometrial, y ciertas infecciones por papiloma
virus predisponen a cánceres cervicales.
patológica están causadas por una estimulación excesiva de tipo hormonal
o de factores de crecimiento, Por ejemplo, después de un período menstrual
normal hay un brote de proliferación epitelial uterina que normalmente se halla
regulada de modo muy ajustado, estimulada por hormonas hipofisarias y
estrógenos ováricos e inhibidos por la progesterona. Sin embargo, si se altera
el equilibrio entre el estrógeno y la progesterona, se produce una hiperplasia
endometrial, causa común de un sangrado menstrual anormal. La hiperplasia es
también una respuesta importante de las células del tejido conjuntivo en la
cicatrización de las heridas, en la que los fibroblastos proliferantes y los
vasos sanguíneos ayudan a la reparación. En este proceso los facto res de
crecimiento se producen por los leucocitos en respuesta a la lesión y por las
células de la matriz extracelular. La estimulación por factores de crecimiento
se halla también implicada en la hiperplasia que se asocia con ciertas
infecciones víricas; por ejemplo, los papilomavirus causan verrugas cutáneas y
lesiones en las mucosas compuestas de masas de epitelio hiperplásico. Aquí los
factores de crecimiento pueden estar producidos por el virus o por las células
infectadas, Es importante observar que en rodas estas situaciones el proceso
hiperplásico permanece controlado; si cede la estimulación hormonal o de los
factores de crecimiento, desaparece la hiperplasia. Es esta sensibilidad a los
mecanismos reguladores normales lo que distingue las hiperplasias patológicas
benignas del cáncer, en el que los mecanismos del control del crecimiento se
vuelven desregulados o inefectivos. No obstante, la hiperplasia patológica
constituye un suelo fértil en el que, a la larga, puede surgir la proliferación
cancerosa. Así, las pacientes con hiperplasia del endometrio tienen un mayor
riesgo de desarrollar cáncer endometrial, y ciertas infecciones por papiloma
virus predisponen a cánceres cervicales.
ATROFIA
Se conoce como atrofia la reducción en el
tamaño de la célula por la pérdida de sustancia celular. Cuando se halla
afectado un número suficiente de células, el tejido o el órgano entero
disminuye de tamaño, volviéndose atrófico. Debe subrayarse que aunque las células atróficas pueden tener
una función disminuida, no están muertas.
Las causas de atrofia incluyen
una disminución de la carga de trabajo (p. ej., inmovilización de un miembro
para permitir la curación de una fractura), pérdida de inervación, disminución
de la irrigación, nutrición inadecuada, pérdida de la estimulación endocrina, y
envejecimiento (atrofia senil). Aunque algunos de estos estímulos son
fisiológicos (p. ej., la pérdida de la estimulación hormonal en la menopausia)
y otros patológicos (p. ej., desnervación), los cambios celulares fundamentales
son idénticos. Representan una retirada de la célula a un menor tamaño en el
que la supervivencia es aún posible; se logra un nuevo equilibrio entre el
tamaño celular y la disminución de la irrigación, nutrición o estimulación
trófica. La atrofia es el resultado de una disminución de la síntesis de proteínas
y de un aumento de la degradación de proteínas en las células. Disminuye la
síntesis de proteínas por una reducción de la actividad metabólica. La
degradación de las proteínas celulares se produce principalmente por la vía de la ubicuitina-proteosoma. Una
deficiencia en nutrientes y el desuso pueden activar las ubicuitina- ligasas,
que unen múltiples copias del pequeño péptido ubicuitina a las proteínas
celulares y considerar como objetivo estas proteínas para su degradación en los
proteasomas. Se cree también que esta vía es responsable de una proteólisis
acelerada observada en una variedad de estados catabólicos, entre ellos la
caquexia por cáncer. En muchas situaciones la atrofia se acompaña también de un
aumento de la autofagia, lo que
da lugar a un aumento del número de vacuolas
autofágicas. La autofagia “comerse a sí mismo” es el proceso por el cual
las células inanes comen sus propios componentes con el fin de encontrar
nutrientes y sobrevivir. Más adelante se describe este proceso.
tamaño de la célula por la pérdida de sustancia celular. Cuando se halla
afectado un número suficiente de células, el tejido o el órgano entero
disminuye de tamaño, volviéndose atrófico. Debe subrayarse que aunque las células atróficas pueden tener
una función disminuida, no están muertas.
una disminución de la carga de trabajo (p. ej., inmovilización de un miembro
para permitir la curación de una fractura), pérdida de inervación, disminución
de la irrigación, nutrición inadecuada, pérdida de la estimulación endocrina, y
envejecimiento (atrofia senil). Aunque algunos de estos estímulos son
fisiológicos (p. ej., la pérdida de la estimulación hormonal en la menopausia)
y otros patológicos (p. ej., desnervación), los cambios celulares fundamentales
son idénticos. Representan una retirada de la célula a un menor tamaño en el
que la supervivencia es aún posible; se logra un nuevo equilibrio entre el
tamaño celular y la disminución de la irrigación, nutrición o estimulación
trófica. La atrofia es el resultado de una disminución de la síntesis de proteínas
y de un aumento de la degradación de proteínas en las células. Disminuye la
síntesis de proteínas por una reducción de la actividad metabólica. La
degradación de las proteínas celulares se produce principalmente por la vía de la ubicuitina-proteosoma. Una
deficiencia en nutrientes y el desuso pueden activar las ubicuitina- ligasas,
que unen múltiples copias del pequeño péptido ubicuitina a las proteínas
celulares y considerar como objetivo estas proteínas para su degradación en los
proteasomas. Se cree también que esta vía es responsable de una proteólisis
acelerada observada en una variedad de estados catabólicos, entre ellos la
caquexia por cáncer. En muchas situaciones la atrofia se acompaña también de un
aumento de la autofagia, lo que
da lugar a un aumento del número de vacuolas
autofágicas. La autofagia “comerse a sí mismo” es el proceso por el cual
las células inanes comen sus propios componentes con el fin de encontrar
nutrientes y sobrevivir. Más adelante se describe este proceso.
METAPLASIA
La metaplasia es un cambio reversible en el que un tipo de célula adulta
(epitelial o mesenquimatosa) es sustituido por otro tipo de célula adulta. En
este tipo de adaptación celular, las células sensibles a un estrés particular
son sustituidas por Otros tipos celulares más capaces de resistir el ambiente
adverso. Se piensa que la metaplasia surge por una “reprogramación” genética de
las células madre más que por transdiferenciación de las células ya
diferenciadas. La metaplasia epitelial se ve ejemplificada por el cambio
escamoso que se produce en el epitelio respiratorio en los habituados a fumar
cigarrillos. Las células del epitelio columnar ciliadas norma les de tráquea y
bronquios son sustituidas focalmente o ampliamente por células epiteliales
escamosas estratificadas.
La deficiencia en vitamina A puede inducir también
una metaplasia escamosa en el epitelio respiratorio. El epitelio escamoso
estratificado “duro” puede ser capaz de sobrevivir en circunstancias que el
epitelio especializado más frágil no
toleraría. Aunque el epitelio escamoso
metaplásico tiene ventajas para la supervivencia, se pierden importantes
mecanismos protectores, como la secreción de moco y la eliminación de
materias particuladas por los cilios. Por consiguiente, la metaplasia epitelial
es una espada de doble filo; además, las
influencias que induce la transformación metaplásica, si son persistentes
pueden predisponer a la transformación maligna del epitelio. En efecto,
en una forma común de cáncer de pulmón, la metaplasia escamosa del epitelio
respiratorio coexiste con frecuencia con cánceres compuestos de células
escamosas malignas. Se piensa que fumar causa inicialmente una metaplasia
escamosa, y los cánceres surgen posteriormente en algunos de estos focos
alterados. No siempre es necesario que se produzca metaplasia en la dirección
del epitelio columnar a escamoso; en el reflujo gástrico crónico, el epitelio
escamoso estratificado normal de la parte inferior del esófago puede sufrir una
transformación metaplásica a epitelio columnar de tipo gástrico O intestinal.
También puede producirse metaplasia en las células mesenquimalosas, pero menos
claramente como respuesta adaptativa. Por ejemplo, en ocasiones se forma hueso
en tejidos blandos, sobre todo en focos de lesión.
LESIÓN Y MUERTE CELULAR:
ASPECTOS GENERALES
La lesión celular es el
resultado de un estrés celular intenso que sobrepasa los mecanismos de
adaptación celular, o que es directamente lesivo sin dar lugar a
acontecimientos de adaptación. Puede culminar con la muerte celular.
resultado de un estrés celular intenso que sobrepasa los mecanismos de
adaptación celular, o que es directamente lesivo sin dar lugar a
acontecimientos de adaptación. Puede culminar con la muerte celular.
LESIÓN CELULAR REVERSIBLE:
Cambios funcionales y
morfológicos que pueden revertirse si se retira el estimulo lesivo.
morfológicos que pueden revertirse si se retira el estimulo lesivo.
Ej.: disminución de
fosforilación oxidativa, depleción del ATP, hinchazón celular por desequilibrio
osmótico.
fosforilación oxidativa, depleción del ATP, hinchazón celular por desequilibrio
osmótico.
LESIÓN IRREVERSIBLE Y MUERTE
CELULAR:
CELULAR:
Cambios irreversibles
que indefectiblemente llevaran a la célula a la muerte. Hay dos tipos de muerte
celular:
que indefectiblemente llevaran a la célula a la muerte. Hay dos tipos de muerte
celular:
1. NECROSIS: Cambios morfológicos que
siguen a la muerte celular en un tejido vivo. Se produce cuando hay daño
intenso y pérdida en la continuidad de las membranas. Las enzimas lisosomales
pasan al citoplasma digiriendo los componentes celulares. La necrosis es
SIEMPRE un proceso patológico.
siguen a la muerte celular en un tejido vivo. Se produce cuando hay daño
intenso y pérdida en la continuidad de las membranas. Las enzimas lisosomales
pasan al citoplasma digiriendo los componentes celulares. La necrosis es
SIEMPRE un proceso patológico.
2. APOPTOSIS: Muerte celular inducida
por un programa regulado en el que la célula activa enzimas que degradan su ADN
y las proteínas citoplasmáticas y nucleares. No hay pérdida de integridad de la
membrana plasmática, y es desencadenado principalmente por estímulos lesivos
que dañan en el ADN. La apoptosis puede ser un proceso patológico, pero también
forma parte de procesos normales (embriogenesis).
por un programa regulado en el que la célula activa enzimas que degradan su ADN
y las proteínas citoplasmáticas y nucleares. No hay pérdida de integridad de la
membrana plasmática, y es desencadenado principalmente por estímulos lesivos
que dañan en el ADN. La apoptosis puede ser un proceso patológico, pero también
forma parte de procesos normales (embriogenesis).
CAUSAS DE LESION CELULAR
- HIPOXIA: deficiencia de oxigeno,
que produce lesión disminuyendo la respiración aeróbica. Puede estar causada
por una falta de oxigenación a nivel pulmonar, intoxicación con monóxido de
carbono (que compite con el oxigeno por la Hb) y, menos frecuentemente, por
anemia grave.
que produce lesión disminuyendo la respiración aeróbica. Puede estar causada
por una falta de oxigenación a nivel pulmonar, intoxicación con monóxido de
carbono (que compite con el oxigeno por la Hb) y, menos frecuentemente, por
anemia grave.
- ISQUEMIA: perdida del riego
sanguíneo, ya sea por flujo obstaculizado o por obstrucción del drenaje venoso.
Causa deficiencia no solo de oxigeno, sino también de nutrientes. Lesiona más
rápido que la hipoxia.
- AGENTES
FISICOS: traumatismos
mecánicos, temperaturas extremas, cambios de presión súbitos, radiación,
descarga eléctrica.
sanguíneo, ya sea por flujo obstaculizado o por obstrucción del drenaje venoso.
Causa deficiencia no solo de oxigeno, sino también de nutrientes. Lesiona más
rápido que la hipoxia.
- AGENTES
FISICOS: traumatismos
mecánicos, temperaturas extremas, cambios de presión súbitos, radiación,
descarga eléctrica.
- AGENTES QUIMICOS Y FARMACOS: por ejemplo el oxigeno
en concentraciones muy altas, la sal también en altas concentraciones, o
venenos. Algunos fármacos en concentraciones muy elevadas pueden causar lesión
celular, como el paracetamol, que en casos de intoxicación con el mismo produce
necrosis papilar renal y hepática.
en concentraciones muy altas, la sal también en altas concentraciones, o
venenos. Algunos fármacos en concentraciones muy elevadas pueden causar lesión
celular, como el paracetamol, que en casos de intoxicación con el mismo produce
necrosis papilar renal y hepática.
- AGENTES INFECCIOSOS: virus, bacterias, hongos
y parásitos.
y parásitos.
- REACCIONES INMUNOLOGICAS: reacción anafiláctica,
reacciones autoinmunes, etc.
reacciones autoinmunes, etc.
- TRASTORNOS GENETICOS
- DESEQUILIBRIOS NUTRICIONALES
MECANISMOS DE LESIÓN CELULAR
La respuesta celular a
diferentes estímulos lesivos depende del tipo de lesión, su duración e
intensidad. A su vez, las consecuencias de la lesión dependen del tipo, estado
y adaptabilidad de la célula.
diferentes estímulos lesivos depende del tipo de lesión, su duración e
intensidad. A su vez, las consecuencias de la lesión dependen del tipo, estado
y adaptabilidad de la célula.
Las dianas más
importantes de los estímulos lesivos son:
importantes de los estímulos lesivos son:
- Respiración celular aeróbica -->
síntesis de ATP
síntesis de ATP
- Integridad de membranas celulares
- Síntesis de proteínas
- Citoesqueleto
- Integridad del genoma y del aparato
genético
genético
DEPLECION DE ATP
La síntesis disminuida
de ATP y su depleción se asocian frecuentemente a lesiones hipoxicas y/o
químicas (toxicas).
de ATP y su depleción se asocian frecuentemente a lesiones hipoxicas y/o
químicas (toxicas).
Al disminuir el oxigeno
disponible para la cadena de electrones, esta se detiene. Así también se
detiene la fosforilación oxidativa y la síntesis de ATP. La ausencia de ATP
disponible trae como consecuencia:
disponible para la cadena de electrones, esta se detiene. Así también se
detiene la fosforilación oxidativa y la síntesis de ATP. La ausencia de ATP
disponible trae como consecuencia:
- disminución de la Na+/K+
ATPasa --> acumulación de Na+ y Ca++ intracelular --> entrada de agua a
la célula --> tumefacción celular y dilatación del retículo endoplasmico.
ATPasa --> acumulación de Na+ y Ca++ intracelular --> entrada de agua a
la célula --> tumefacción celular y dilatación del retículo endoplasmico.
- Aumento de la
glucólisis anaeróbica --> acumulación de acido láctico y fosfatos
inorgánicos (por hidrólisis de ATP) --> disminución del pH celular -->
disminución de la actividad de muchas enzimas celulares.
glucólisis anaeróbica --> acumulación de acido láctico y fosfatos
inorgánicos (por hidrólisis de ATP) --> disminución del pH celular -->
disminución de la actividad de muchas enzimas celulares.
- Falla la bomba de Ca++
--> entrada de Ca++ desde el espacio extracelular y salida de Ca++ desde el
RE --> estimulación de las enzimas Ca++ - calmodulina dependientes.
--> entrada de Ca++ desde el espacio extracelular y salida de Ca++ desde el
RE --> estimulación de las enzimas Ca++ - calmodulina dependientes.
- Desprendimiento de
ribosomas del REG --> reducción de la síntesis de proteínas y plegamiento
erróneo de las proteínas desplegadas.
ribosomas del REG --> reducción de la síntesis de proteínas y plegamiento
erróneo de las proteínas desplegadas.
DAÑO MITOCONDRIAL:
Las mitocondrias pueden
lesionarse por:
lesionarse por:
- Aumento del Ca++ intracelular
- Estrés oxidativo
- Degradación de fosfolipidos por PLA2 y
esfingomielina
esfingomielina
- Productos de degradación de lípidos como
ácidos grasos libres y ceramida.
ácidos grasos libres y ceramida.
El daño mitocondrial
puede dar lugar a un evento llamado transición a la permeabilidad mitocondrial
, en la MMI. Este cambio es reversible en los primeros estadios pero se hace
permanente si el estimulo lesivo continua. Al aumentar la permeabilidad de la
MMI se pierde el gradiente de H+ (fuerza protón motriz) y se detiene la
fosforilación oxidativa. También se produce la liberación de moléculas de
Citocromo c al citosol, lo que desencadena la apoptosis de la célula.
puede dar lugar a un evento llamado transición a la permeabilidad mitocondrial
, en la MMI. Este cambio es reversible en los primeros estadios pero se hace
permanente si el estimulo lesivo continua. Al aumentar la permeabilidad de la
MMI se pierde el gradiente de H+ (fuerza protón motriz) y se detiene la
fosforilación oxidativa. También se produce la liberación de moléculas de
Citocromo c al citosol, lo que desencadena la apoptosis de la célula.
PERDIDA DE LA HOMEOSTASIA DEL CALCIO
El aumento de la
concentración de Ca++ citosolico produce la activación de enzimas dependientes
de calcio-calmodulina como:
concentración de Ca++ citosolico produce la activación de enzimas dependientes
de calcio-calmodulina como:
- ATPasas, que producen una mayor depleción del ATP
- Fosfolipasas, que degradan fosfolipidos dañando las membranas
- Proteasas, que dañan tanto membranas como citoesqueleto
- Endonucleasas, que dañan la cromatina
ESTRÉS OXIDATIVO:
Se da por desequilibrio
entre los sistemas generadores de radicales libres (RL) y los que los depuran.
Los RL pueden iniciarse por:
entre los sistemas generadores de radicales libres (RL) y los que los depuran.
Los RL pueden iniciarse por:
- Absorción de radiación
- Metabolismo enzimático de agentes químicos o fármacos
- Reacciones redox de procesos normales
- Metales de transición (como el Fe++ en reacción de Fenton)
- Producción de ON que puede actuar como RL
Los efectos de los RL en
la célula son:
la célula son:
- Peroxidacion de lípidos de membrana con formación de lipofucsina
- Modificación oxidativa de proteínas
- Lesiones en el ADN
DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD DE MEMBRANA:
Causados por la
disminución del ATP y activación de fosfolipasas dependientes de Ca++ , así
como por ciertas toxinas bacterianas, proteínas víricas, complemento y agentes
físicos y químicos.
disminución del ATP y activación de fosfolipasas dependientes de Ca++ , así
como por ciertas toxinas bacterianas, proteínas víricas, complemento y agentes
físicos y químicos.
Los mecanismos que
contribuyen al daño de la membrana son:
contribuyen al daño de la membrana son:
- Disfunción mitocondrial --> disminución de síntesis de
fosfolipidos
fosfolipidos
- Perdida de fosfolipidos por acción enzimática
- Anormalidades del citoesqueleto
- Especies reactivas del oxigeno
- Productos de descomposición de lípidos con acción detergente
El daño en la MMI y el
daño en la membrana plasmática son responsables del desequilibrio osmótico de
la célula. Esto produce no solo la entrada de distintos iones sino también la
pérdida de componentes esenciales de la célula como enzimas, proteínas
estructurales y demás compuestos. Además, la lesión de las membranas de los
lisosomas produce la liberación de las enzimas lisosomales al citoplasma. Estas
enzimas tienen acción ARNasas, ADNasas, proteasas, fosfatasas, glucosidasas y
catepsinas. La activación de estas enzimas da lugar a la digestión enzimática
de los componentes celulares y finalmente la célula muere por necrosis.
daño en la membrana plasmática son responsables del desequilibrio osmótico de
la célula. Esto produce no solo la entrada de distintos iones sino también la
pérdida de componentes esenciales de la célula como enzimas, proteínas
estructurales y demás compuestos. Además, la lesión de las membranas de los
lisosomas produce la liberación de las enzimas lisosomales al citoplasma. Estas
enzimas tienen acción ARNasas, ADNasas, proteasas, fosfatasas, glucosidasas y
catepsinas. La activación de estas enzimas da lugar a la digestión enzimática
de los componentes celulares y finalmente la célula muere por necrosis.
LESIÓN CELULAR REVERSIBLE E
IRREVERSIBLE
IRREVERSIBLE
Todos los defectos
recién comentados son reversibles si se retira el estimulo que los produce,
pero hasta cierto punto. La lesión persistente o excesiva hace que las células
traspasen el umbral hacia la lesión irreversible. Esto se asocia con un gran
daño en todas las membranas, hinchazón de los lisosomas y vacuolizacion de las
mitocondrias con capacidad reducida de producir ATP.
recién comentados son reversibles si se retira el estimulo que los produce,
pero hasta cierto punto. La lesión persistente o excesiva hace que las células
traspasen el umbral hacia la lesión irreversible. Esto se asocia con un gran
daño en todas las membranas, hinchazón de los lisosomas y vacuolizacion de las
mitocondrias con capacidad reducida de producir ATP.
Dos fenómenos
caracterizan la lesión celular irreversible: uno es la incapacidad de revertir
la disfunción mitocondrial y el segundo es el desarrollo de intensos trastornos
en la función de membrana.
caracterizan la lesión celular irreversible: uno es la incapacidad de revertir
la disfunción mitocondrial y el segundo es el desarrollo de intensos trastornos
en la función de membrana.
MORFOLOGÍA DE LA LESIÓN Y NECROSIS CELULARES
Existe un periodo de
tiempo entre el estrés y los cambios morfológicos producidos por este. Las
manifestaciones morfológicas de la necrosis tardan mas en desarrollarse que las
del daño reversible. Por ejemplo, la tumefacción celular (reversible) puede ocurrir
en algunos minutos. Sin embargo, los cambios producidos por lesión irreversible
en miocardio no se ven hasta las 4 a 12 hs tras la isquemia total, aunque
realmente existe la lesión entre los 20 y 60 min.
tiempo entre el estrés y los cambios morfológicos producidos por este. Las
manifestaciones morfológicas de la necrosis tardan mas en desarrollarse que las
del daño reversible. Por ejemplo, la tumefacción celular (reversible) puede ocurrir
en algunos minutos. Sin embargo, los cambios producidos por lesión irreversible
en miocardio no se ven hasta las 4 a 12 hs tras la isquemia total, aunque
realmente existe la lesión entre los 20 y 60 min.
LESION REVERSIBLE:
Hay dos patrones de
lesión celular reversible:
lesión celular reversible:
- Tumefacción celular: se da cuando la célula
no puede mantener la homeostasis hidroelectrolítica por pérdida de la función
de bombas en membrana. Es la primera manifestación de casi todas las formas de
lesión celular. Macroscópicamente se ve solo cuando afecta a muchas de las
células del órgano, y produce palidez, turgencia y aumento de peso del órgano.
Microscópicamente se ven vacuolas citoplasmáticas claras (segmentos distendidos
y desprendidos del RE)
no puede mantener la homeostasis hidroelectrolítica por pérdida de la función
de bombas en membrana. Es la primera manifestación de casi todas las formas de
lesión celular. Macroscópicamente se ve solo cuando afecta a muchas de las
células del órgano, y produce palidez, turgencia y aumento de peso del órgano.
Microscópicamente se ven vacuolas citoplasmáticas claras (segmentos distendidos
y desprendidos del RE)
- Cambio graso: Ocurre en la lesión
hipoxica y distintas formas de lesión toxica y metabólica. Se manifiesta como
pequeñas o grandes vacuolas citoplasmáticas cargadas de lípidos. Este tipo de
cambio afecta principalmente a órganos implicados en el metabolismo de lípidos
(hígado y corazón).
hipoxica y distintas formas de lesión toxica y metabólica. Se manifiesta como
pequeñas o grandes vacuolas citoplasmáticas cargadas de lípidos. Este tipo de
cambio afecta principalmente a órganos implicados en el metabolismo de lípidos
(hígado y corazón).
Los cambios
estructurales de la lesión reversible incluyen:
estructurales de la lesión reversible incluyen:
- Alteraciones
de la membrana plasmática: protusiones, borrado y distorsión de
microvellosidades, creación de figuras de mielina y aflojamiento de las uniones
intercelulares.
de la membrana plasmática: protusiones, borrado y distorsión de
microvellosidades, creación de figuras de mielina y aflojamiento de las uniones
intercelulares.
- Cambios mitocondriales: hinchazón y
aparición de densidades amorfas ricas en fosfolipidos.
aparición de densidades amorfas ricas en fosfolipidos.
- Dilatación del RE: con desprendimiento y
degradación de polisomas.
degradación de polisomas.
- Alteraciones
nucleares: con desagregación de elementos granulares y fibrilares.
nucleares: con desagregación de elementos granulares y fibrilares.
NECROSIS
L |
a
necrosis es la muerte de un tejido en un animal vivo. Se refiere a la secuencia
de cambios morfológicos que siguen a la muerte de una célula en un tejido
viviente.
necrosis es la muerte de un tejido en un animal vivo. Se refiere a la secuencia
de cambios morfológicos que siguen a la muerte de una célula en un tejido
viviente.
El
aspecto morfológico de la necrosis es el resultado de dos procesos
esencialmente concurrentes:
aspecto morfológico de la necrosis es el resultado de dos procesos
esencialmente concurrentes:
1º Digestión enzimática de la célula
Las
enzimas hidrolizantes pueden derivarse de las propias células muertas, esta
digestión se conoce como autolisis, o
de lisosomas de células inflamatorias invasoras, denominada heterolisis.
enzimas hidrolizantes pueden derivarse de las propias células muertas, esta
digestión se conoce como autolisis, o
de lisosomas de células inflamatorias invasoras, denominada heterolisis.
2º Desnaturalización de las proteínas.
Estos
procesos requieren horas para desarrollarse y por esto no hay cambios
detectables en la célula cuando, por ejemplo, un infarto de miocardio produce
muerte súbita. Los cambios ultra estructurales pueden evidenciarse 20 a 40
minutos después de la muerte de la célula miocárdica, las enzimas procedentes
del miocardio lesionado se pueden detectar en la corriente sanguínea desde las
dos horas después de la muerte de las células, pero las características
histológicas clásicas de la necrosis solo se aprecian 4 a 12 horas después de
ocurrida la lesión irreversible.
procesos requieren horas para desarrollarse y por esto no hay cambios
detectables en la célula cuando, por ejemplo, un infarto de miocardio produce
muerte súbita. Los cambios ultra estructurales pueden evidenciarse 20 a 40
minutos después de la muerte de la célula miocárdica, las enzimas procedentes
del miocardio lesionado se pueden detectar en la corriente sanguínea desde las
dos horas después de la muerte de las células, pero las características
histológicas clásicas de la necrosis solo se aprecian 4 a 12 horas después de
ocurrida la lesión irreversible.
En el
hígado isquémico, la lesión irreversible se acompaña de una notable disminución
de los fosfolípidos de la membrana, posiblemente por el aumento de la
descomposición debida a la activación de las fosfolipasas endógenas por
incremento del calcio citosólico inducido por la isquemia.
hígado isquémico, la lesión irreversible se acompaña de una notable disminución
de los fosfolípidos de la membrana, posiblemente por el aumento de la
descomposición debida a la activación de las fosfolipasas endógenas por
incremento del calcio citosólico inducido por la isquemia.
La
activación de las proteasas por incremento del calcio intracelular puede
producir daños al citoesqueleto.
activación de las proteasas por incremento del calcio intracelular puede
producir daños al citoesqueleto.
Las
células necróticas pierden la integridad de la membrana, por lo que sus
contenidos se liberan causando lesión en los tejidos circundantes
(inflamación).
células necróticas pierden la integridad de la membrana, por lo que sus
contenidos se liberan causando lesión en los tejidos circundantes
(inflamación).
Se
puede considerar que inicialmente la célula sufre una serie de modificaciones
necrobióticas hasta el punto en que es imposible el retorno y desemboca
irremediablemente en la necrosis.*
puede considerar que inicialmente la célula sufre una serie de modificaciones
necrobióticas hasta el punto en que es imposible el retorno y desemboca
irremediablemente en la necrosis.*
MORFOLOGÍA DE LAS CÉLULAS NECRÓTICAS:
La
célula muerta suele mostrar una serie de características comunes a todas las
células en necrosis que son básicamente las siguientes:
célula muerta suele mostrar una serie de características comunes a todas las
células en necrosis que son básicamente las siguientes:
a) En
el citoplasma
el citoplasma
- * Aumento de la eosinofilia: por
perdida de la basofilia aportada por el ARN citoplasmático y por la alta unión
de la eosina a proteínas desnaturalizadas en citoplasma.
perdida de la basofilia aportada por el ARN citoplasmático y por la alta unión
de la eosina a proteínas desnaturalizadas en citoplasma.
- * Apariencia homogénea: por
pérdida del glucógeno.
pérdida del glucógeno.
- * Desaparición de orgánulos.
- * Citoplasma vacuolado: por
digestión de organelas citoplasmáticas.
digestión de organelas citoplasmáticas.
- * Discontinuidad de membrana,
dilatación de mitocondrias y figuras de mielina intracitoplasmaticas.
dilatación de mitocondrias y figuras de mielina intracitoplasmaticas.
b) En
el núcleo
el núcleo
-
Rotura de las membranas
Rotura de las membranas
-
Cambios nucleares, en tres
patrones:
Cambios nucleares, en tres
patrones:
a)
Cariolisis: desvanecimiento
de la basofilia de cromatina (por ADNasas)
Cariolisis: desvanecimiento
de la basofilia de cromatina (por ADNasas)
b)
Picnosis: encogimiento
nuclear y aumento de la basofilia por condensación del ADN.
Picnosis: encogimiento
nuclear y aumento de la basofilia por condensación del ADN.
c)
Cariorrexis: los
núcleos picnóticos o parcialmente picnóticos sufren fragmentación hasta (luego
de 1-2 días) desaparecer por completo.
Cariorrexis: los
núcleos picnóticos o parcialmente picnóticos sufren fragmentación hasta (luego
de 1-2 días) desaparecer por completo.
La
cariolisis y la cariorrexis se pueden dar colectivamente o individualmente.
Si
se da colectivamente dependerá de la forma que predomine una u otra.
cariolisis y la cariorrexis se pueden dar colectivamente o individualmente.
Si
se da colectivamente dependerá de la forma que predomine una u otra.
Las células
muertas pueden calcificarse o sustituirse por masas fosfolipidicas denominadas
figuras de mielina. Estas luego pueden ser fagocitadas por otras células o
degradadas a ácidos grasos, que se calcifican y forman jabones de calcio.
muertas pueden calcificarse o sustituirse por masas fosfolipidicas denominadas
figuras de mielina. Estas luego pueden ser fagocitadas por otras células o
degradadas a ácidos grasos, que se calcifican y forman jabones de calcio.
TIPOS DE NECROSIS
Los
tipos de necrosis son muy variados, dependiendo de la causa, del tipo de
tejido, de la rapidez de instauración y de la temperatura. Los tipos
fundamentales de necrosis son 5 y luego pueden describirse otros que se dan en
características especiales:
tipos de necrosis son muy variados, dependiendo de la causa, del tipo de
tejido, de la rapidez de instauración y de la temperatura. Los tipos
fundamentales de necrosis son 5 y luego pueden describirse otros que se dan en
características especiales:
v NECROSIS DE COAGULACION: El patrón primario es la
desnaturalización de proteínas. Implica la conservación del contorno básico de
la célula coagulada durante días. Posiblemente la lesión o la subsiguiente
acidosis creciente desnaturaliza no solo las proteínas estructurales sino
también las enzimáticas, bloqueándose así la proteolisis celular. El principal
ejemplo es el infarto de miocardio en el cual las células acidófilas coaguladas
y sin núcleo pueden persistir durante varias semanas. Finalmente las células
necrosadas son eliminadas por fragmentación y fagocitosis gracias a la acción
de los leucocitos. El tejido afectado aparece pálido y homogéneo, la
arquitectura del tejido se conserva y pueden apreciarse los contornos de los
componentes normales del tejido. El tejido necrótico a menudo aparece en forma
de focos granulares irregulares, por ejemplo, la necrosis focal de la placenta
bovina infectada por Brucella abortus muestra áreas densas granulares, de color
blanquecino. Las áreas focales de necrosis generalmente están rodeadas por
zonas de inflamación. En la vaca la infección por Fusobacterium necrophorum
ocasiona necrosis focales características. Las lesiones necróticas a
menudo contienen hemorragias. En la
necrosis focal las petequias se encuentran en la periferia de la lesión. En la
necrosis difusa la sangre extravasada puede dar un color rojo negrusco a todo
el órgano. Microscópicamente las células necróticas están desorganizadas,
homogéneas y opacas, los núcleos condensados pueden mostrarse picnóticos
(retraídos y densos con irregularidades en la membrana nuclear) Cariorrécticos
(con ruptura de la membrana nuclear, fragmentación y liberación del contenido
nuclear) o Cario líticos (se ve disolución completa del núcleo con pérdida de la cromatina)
desnaturalización de proteínas. Implica la conservación del contorno básico de
la célula coagulada durante días. Posiblemente la lesión o la subsiguiente
acidosis creciente desnaturaliza no solo las proteínas estructurales sino
también las enzimáticas, bloqueándose así la proteolisis celular. El principal
ejemplo es el infarto de miocardio en el cual las células acidófilas coaguladas
y sin núcleo pueden persistir durante varias semanas. Finalmente las células
necrosadas son eliminadas por fragmentación y fagocitosis gracias a la acción
de los leucocitos. El tejido afectado aparece pálido y homogéneo, la
arquitectura del tejido se conserva y pueden apreciarse los contornos de los
componentes normales del tejido. El tejido necrótico a menudo aparece en forma
de focos granulares irregulares, por ejemplo, la necrosis focal de la placenta
bovina infectada por Brucella abortus muestra áreas densas granulares, de color
blanquecino. Las áreas focales de necrosis generalmente están rodeadas por
zonas de inflamación. En la vaca la infección por Fusobacterium necrophorum
ocasiona necrosis focales características. Las lesiones necróticas a
menudo contienen hemorragias. En la
necrosis focal las petequias se encuentran en la periferia de la lesión. En la
necrosis difusa la sangre extravasada puede dar un color rojo negrusco a todo
el órgano. Microscópicamente las células necróticas están desorganizadas,
homogéneas y opacas, los núcleos condensados pueden mostrarse picnóticos
(retraídos y densos con irregularidades en la membrana nuclear) Cariorrécticos
(con ruptura de la membrana nuclear, fragmentación y liberación del contenido
nuclear) o Cario líticos (se ve disolución completa del núcleo con pérdida de la cromatina)
Las
toxinas bacterianas, los focos de replicación vírica y el infarto son causas
habituales de necrosis. El proceso de necrosis coagulativa con preservación de
la arquitectura general del tejido es característico de la muerte celular por
hipoxia en todos los tejidos excepto en el encéfalo.
toxinas bacterianas, los focos de replicación vírica y el infarto son causas
habituales de necrosis. El proceso de necrosis coagulativa con preservación de
la arquitectura general del tejido es característico de la muerte celular por
hipoxia en todos los tejidos excepto en el encéfalo.
• Características macroscópicas:
Aspecto acartonado y seco, de color gris o amarillento, sin brillo.
Aspecto acartonado y seco, de color gris o amarillento, sin brillo.
• Características microscópicas: Se
observa necrosis estructurada, o sea, no se pierde la arquitectura normal del
órgano o tejido y se dibujan los contornos de las estructuras y de las células,
las cuales pierden el núcleo y forman masas homogéneas, eosinófilas.
observa necrosis estructurada, o sea, no se pierde la arquitectura normal del
órgano o tejido y se dibujan los contornos de las estructuras y de las células,
las cuales pierden el núcleo y forman masas homogéneas, eosinófilas.
v NECROSIS POR LICUEFACCION: Es característica de
infecciones bacterianas focales o a veces de infecciones micóticas ya que estos
organismos estimulan poderosamente la acumulación de leucocitos. Por razones
aún no aclaradas la hipoxia del sistema nervioso da como resultado una necrosis
licuefactiva. La licuefacción cualquiera que sea su patogenia digiere por
completo las células muertas. El tejido se transforma en líquido viscoso. Si el
proceso comenzó con inflamación aguda, este líquido se denomina pus.
infecciones bacterianas focales o a veces de infecciones micóticas ya que estos
organismos estimulan poderosamente la acumulación de leucocitos. Por razones
aún no aclaradas la hipoxia del sistema nervioso da como resultado una necrosis
licuefactiva. La licuefacción cualquiera que sea su patogenia digiere por
completo las células muertas. El tejido se transforma en líquido viscoso. Si el
proceso comenzó con inflamación aguda, este líquido se denomina pus.
El
encéfalo responde a las lesiones anóxicas y tóxicas graves con una digestión
enzimática rápida y focos de disolución conocidos como malacia.
encéfalo responde a las lesiones anóxicas y tóxicas graves con una digestión
enzimática rápida y focos de disolución conocidos como malacia.
• Características macroscópicas:
aspecto blanquecino, granuloso, en zonas con pérdida de sustancia, y si lo
tocáramos veríamos que es deleznable, muy blando, casi como pasta de dientes.
aspecto blanquecino, granuloso, en zonas con pérdida de sustancia, y si lo
tocáramos veríamos que es deleznable, muy blando, casi como pasta de dientes.
• Características microscópicas: tejido
muy laxo (edematoso) y con cavidades en las que falta tejido (las áreas
claras). El tejido necrótico se rodea de macrófagos eliminado el detritus y
forman corpúsculos granuloadiposos, y al final quedan como cavidades llenas de
un líquido transparente sin detritus (quistes).
muy laxo (edematoso) y con cavidades en las que falta tejido (las áreas
claras). El tejido necrótico se rodea de macrófagos eliminado el detritus y
forman corpúsculos granuloadiposos, y al final quedan como cavidades llenas de
un líquido transparente sin detritus (quistes).
v NECROSIS CASEOSA: forma distintiva de necrosis por
coagulación (necrosis de coagulación + bacterias), se da en focos de infección
tuberculosa; el término se deriva del burdo aspecto de queso blanco en el
centro del área necrótica. Al microscopio óptico se ven residuos granulares
amorfos compuestos por células fragmentadas, coaguladas y residuos granulares
(detritus celulares) rodeados por un reborde inflamatorio definido (granuloma).
La arquitectura tisular está totalmente alterada.
coagulación (necrosis de coagulación + bacterias), se da en focos de infección
tuberculosa; el término se deriva del burdo aspecto de queso blanco en el
centro del área necrótica. Al microscopio óptico se ven residuos granulares
amorfos compuestos por células fragmentadas, coaguladas y residuos granulares
(detritus celulares) rodeados por un reborde inflamatorio definido (granuloma).
La arquitectura tisular está totalmente alterada.
• Características macroscópicas: Forma
una materia de color blanco amarillento o grisáceo, de consistencia untuosa
(similar al queso fresco) y pegajosa (caseum: queso blando)
una materia de color blanco amarillento o grisáceo, de consistencia untuosa
(similar al queso fresco) y pegajosa (caseum: queso blando)
• Características microscópicas:
Histológicamente el foco necrótico aparece como restos granulares amorfos que
parecen estar compuestos por células coaguladas y fragmentadas, encadenadas
dentro de un borde inflamatorio, conocido como "reacción
granulomatosa".
Histológicamente el foco necrótico aparece como restos granulares amorfos que
parecen estar compuestos por células coaguladas y fragmentadas, encadenadas
dentro de un borde inflamatorio, conocido como "reacción
granulomatosa".
v NECROSIS GRASA: aunque es un término bien aceptado en
realidad no denota un patrón específico
de necrosis, más bien describe áreas focales de destrucción de la grasa que
ocurre típicamente posterior a una lesión pancreática, es el resultado de una
liberación patológica de enzimas pancreáticas activadas dentro del parénquima
adyacente o en la cavidad peritoneal. Ocurre en la pancreatitis aguda, en donde
hay liberación de las enzimas pancreáticas activadas, las enzimas pancreáticas
activadas escapan de las células y conductos acinares, licuan la grasa de las
membranas celulares e hidrolizan los ésteres triglicéridos contenidos en ellas.
Los ácidos grasos liberados se combinan con calcio para producir áreas de color
blanco yeso macroscópicamente visibles (saponificación de las grasas)
realidad no denota un patrón específico
de necrosis, más bien describe áreas focales de destrucción de la grasa que
ocurre típicamente posterior a una lesión pancreática, es el resultado de una
liberación patológica de enzimas pancreáticas activadas dentro del parénquima
adyacente o en la cavidad peritoneal. Ocurre en la pancreatitis aguda, en donde
hay liberación de las enzimas pancreáticas activadas, las enzimas pancreáticas
activadas escapan de las células y conductos acinares, licuan la grasa de las
membranas celulares e hidrolizan los ésteres triglicéridos contenidos en ellas.
Los ácidos grasos liberados se combinan con calcio para producir áreas de color
blanco yeso macroscópicamente visibles (saponificación de las grasas)
En
este tipo de lesión las lipasas degradan la grasa neutra de las células
adiposas, liberando los lípidos e impartiendo una apariencia granular
eosinofílica a los adipocitos. Aparece en los traumatismos del tejido adiposo y
comúnmente se degeneran sus núcleos, las superficies celulares pierden su adherencia
y las células se descaman.
este tipo de lesión las lipasas degradan la grasa neutra de las células
adiposas, liberando los lípidos e impartiendo una apariencia granular
eosinofílica a los adipocitos. Aparece en los traumatismos del tejido adiposo y
comúnmente se degeneran sus núcleos, las superficies celulares pierden su adherencia
y las células se descaman.
• Características macroscópicas:
Pequeñas plaquitas bien delimitadas de color blanquecino como el yeso o
amarillentas como pequeñas gotas de cera.
Pequeñas plaquitas bien delimitadas de color blanquecino como el yeso o
amarillentas como pequeñas gotas de cera.
• Características microscópicas: Se ve
como focos de células grasas necróticas con contornos borrosos, con depósitos
basófilos de calcio, y rodeadas de reacción inflamatoria.
como focos de células grasas necróticas con contornos borrosos, con depósitos
basófilos de calcio, y rodeadas de reacción inflamatoria.
v NECROSIS GANGRENOSA: aunque la necrosis
gangrenosa no es un patrón distintivo de necrosis, aún se emplea este término
que se refiere a una necrosis isquémica coagulativa (frecuentemente de una
extremidad), la superposición del crecimiento de bacterias saprofitas sobre la
necrosis origina un cuadro histológico que es una mezcla de necrosis por
coagulación y por licuefacción. Esta necrosis puede presentarse debido a la
invasión bacteriana de un infarto o como resultado de la restricción del flujo
sanguíneo a una zona de infección bacteriana ya establecida, motivado por un
cúmulo de líquido y coagulación intravascular.
gangrenosa no es un patrón distintivo de necrosis, aún se emplea este término
que se refiere a una necrosis isquémica coagulativa (frecuentemente de una
extremidad), la superposición del crecimiento de bacterias saprofitas sobre la
necrosis origina un cuadro histológico que es una mezcla de necrosis por
coagulación y por licuefacción. Esta necrosis puede presentarse debido a la
invasión bacteriana de un infarto o como resultado de la restricción del flujo
sanguíneo a una zona de infección bacteriana ya establecida, motivado por un
cúmulo de líquido y coagulación intravascular.
También
se aplica el término gangrena a la necrosis de tejidos en una extremidad, en la
cual una oclusión vascular ha causado necrosis por coagulación. Si no se
produce una infección por bacterias piógenas el tejido sufre momificación y la
alteración se denomina gangrena seca. El tejido afectado esta frío seco y
decolorado Se produce una demarcación nítida por tejido inflamatorio
previniéndose la infección sistémica. Si hay invasión por bacterias piógenas la
combinación de la isquemia y la infección produce tejidos mal olientes y putrefactos, una lesión denominada gangrena
húmeda. La gangrena gaseosa es una gangrena húmeda, en la que la infección se
debe a gérmenes anaerobios, no están sobreañadidos a la necrosis sino que la
provocan.
se aplica el término gangrena a la necrosis de tejidos en una extremidad, en la
cual una oclusión vascular ha causado necrosis por coagulación. Si no se
produce una infección por bacterias piógenas el tejido sufre momificación y la
alteración se denomina gangrena seca. El tejido afectado esta frío seco y
decolorado Se produce una demarcación nítida por tejido inflamatorio
previniéndose la infección sistémica. Si hay invasión por bacterias piógenas la
combinación de la isquemia y la infección produce tejidos mal olientes y putrefactos, una lesión denominada gangrena
húmeda. La gangrena gaseosa es una gangrena húmeda, en la que la infección se
debe a gérmenes anaerobios, no están sobreañadidos a la necrosis sino que la
provocan.
Otros
tipos de necrosis:
tipos de necrosis:
v La gangrena de
Fourner es una necrosis difusa del área genital, que de
complicarse asciende al área peritoneal pudiendo causar la muerte.
Fourner es una necrosis difusa del área genital, que de
complicarse asciende al área peritoneal pudiendo causar la muerte.
v La necrosis
hemorrágica se observa en infecciones con lesión de la
pared de los vasos, en infartos hemorrágicos de órganos con doble circulación,
en hemorragias intraparenquimatosas y en el hígado en los pacientes con
insuficiencia cardiaca derecha grave.
hemorrágica se observa en infecciones con lesión de la
pared de los vasos, en infartos hemorrágicos de órganos con doble circulación,
en hemorragias intraparenquimatosas y en el hígado en los pacientes con
insuficiencia cardiaca derecha grave.
v La necrosis
fibrinoide se
produce por el depósito de fibrina en los tejidos, por un mecanismo poco
conocido. Es la forma de necrosis más característica en las enfermedades por
depósitos de inmunocomplejos.
fibrinoide se
produce por el depósito de fibrina en los tejidos, por un mecanismo poco
conocido. Es la forma de necrosis más característica en las enfermedades por
depósitos de inmunocomplejos.
APOPTOSIS
L |
a apoptosis es una vía de muerte celular
inducida mediante un programa de suicido regulado de forma muy estrecha en el
que las células destinadas a morir activan una serie de enzimas responsables de
degradar el ADN nuclear y las proteínas nucleares y citoplasmáticas propias.
Las células apoptósicas se rompen en fragmentos, llamados cuerpos apoptósicos,
que contienen parte del citoplasma y el núcleo. La membrana plasmática de las
células y los cuerpos apoptósicos queda intacta, pero su estructura sufre
alteraciones tales que se convierte en una diana «apetecible» para los
fagocitos. Las células muertas y sus fragmentos son devorados con rapidez,
antes de que su contenido se salga, y por eso la muerte por este mecanismo no
induce una reacción inflamatoria en el anfitrión. Este proceso fue descrito en
1972 por el aspecto morfológico característico de los fragmentos rodeados de
membrana procedentes de las células, y se llamó así por el término griego que
alude a la «degeneración». Pronto se observó que la apoptosis era un mecanismo
especial de muerte celular, distinto de la necrosis que se caracteriza por la
pérdida de la integridad de la membrana, la digestión enzimática de las
células, la salida del contenido celular y, con frecuencia, la reacción por
parte del anfitrión.
Sin embargo, la apoptosis y la necrosis pueden coexistir en algunos casos, y la
apoptosis inducida por algunos estímulos patológicos puede evolucionar a
necrosis.
inducida mediante un programa de suicido regulado de forma muy estrecha en el
que las células destinadas a morir activan una serie de enzimas responsables de
degradar el ADN nuclear y las proteínas nucleares y citoplasmáticas propias.
Las células apoptósicas se rompen en fragmentos, llamados cuerpos apoptósicos,
que contienen parte del citoplasma y el núcleo. La membrana plasmática de las
células y los cuerpos apoptósicos queda intacta, pero su estructura sufre
alteraciones tales que se convierte en una diana «apetecible» para los
fagocitos. Las células muertas y sus fragmentos son devorados con rapidez,
antes de que su contenido se salga, y por eso la muerte por este mecanismo no
induce una reacción inflamatoria en el anfitrión. Este proceso fue descrito en
1972 por el aspecto morfológico característico de los fragmentos rodeados de
membrana procedentes de las células, y se llamó así por el término griego que
alude a la «degeneración». Pronto se observó que la apoptosis era un mecanismo
especial de muerte celular, distinto de la necrosis que se caracteriza por la
pérdida de la integridad de la membrana, la digestión enzimática de las
células, la salida del contenido celular y, con frecuencia, la reacción por
parte del anfitrión.
Sin embargo, la apoptosis y la necrosis pueden coexistir en algunos casos, y la
apoptosis inducida por algunos estímulos patológicos puede evolucionar a
necrosis.
CAUSAS DE LA APOPTOSIS
La
apoptosis suele producirse durante el desarrollo y toda la edad adulta, y
permite eliminar las células no deseadas, envejecidas o potencialmente dañinas.
Se trata de un acontecimiento patológico cuando las células enfermas sufren
lesiones no susceptibles de ser reparadas y se eliminan.
apoptosis suele producirse durante el desarrollo y toda la edad adulta, y
permite eliminar las células no deseadas, envejecidas o potencialmente dañinas.
Se trata de un acontecimiento patológico cuando las células enfermas sufren
lesiones no susceptibles de ser reparadas y se eliminan.
APOPTOSIS EN SITUACIONES FISIOLÓGICAS
La muerte por apoptosis es un fenómeno normal
que permite eliminar las células que ya no se necesitan y mantener un número
estable de diversas poblaciones en los tejidos. Es importante en las
siguientes situaciones fisiológicas:
que permite eliminar las células que ya no se necesitan y mantener un número
estable de diversas poblaciones en los tejidos. Es importante en las
siguientes situaciones fisiológicas:
ü La destrucción
celular programada durante la embriogenia, que incluye la implantación, organogenia, involución
durante el desarrollo y metamorfosis. El término «muerte celular programada»
se acuñó de forma inicial para aludir a la muerte de unos tipos específicos de
células en momentos definidos durante el desarrollo de un organismo. La
apoptosis es un término genérico para este patrón de muerte celular, sea cual
sea su contexto, pero con frecuencia se emplea como sinónimo de «muerte celular
programada».
celular programada durante la embriogenia, que incluye la implantación, organogenia, involución
durante el desarrollo y metamorfosis. El término «muerte celular programada»
se acuñó de forma inicial para aludir a la muerte de unos tipos específicos de
células en momentos definidos durante el desarrollo de un organismo. La
apoptosis es un término genérico para este patrón de muerte celular, sea cual
sea su contexto, pero con frecuencia se emplea como sinónimo de «muerte celular
programada».
ü La involución de
tejidos dependientes de hormonas cuando se produce una falta de las mismas, como la degradación de las células endometriales
durante el ciclo menstrual, la atresia de las células foliculares ováricas en
la menopausia, la regresión de la mama lactante tras el destete o la atrofia
prostática tras la castración.
tejidos dependientes de hormonas cuando se produce una falta de las mismas, como la degradación de las células endometriales
durante el ciclo menstrual, la atresia de las células foliculares ováricas en
la menopausia, la regresión de la mama lactante tras el destete o la atrofia
prostática tras la castración.
ü La pérdida celular
en poblaciones celulares en proliferación, como los linfocitos inmaduros que no expresan
receptores antigénicos útiles en la médula ósea y el timo, los linfocitos B de
los centros germinales y las células epiteliales de las criptas intestinales,
como para mantener un número constante (homeostasis).
en poblaciones celulares en proliferación, como los linfocitos inmaduros que no expresan
receptores antigénicos útiles en la médula ósea y el timo, los linfocitos B de
los centros germinales y las células epiteliales de las criptas intestinales,
como para mantener un número constante (homeostasis).
ü La eliminación de
linfocitos autorreactivos potencialmente lesivos, bien antes o después de que completen su maduración
para prevenir las reacciones frente a los tejidos propios.
linfocitos autorreactivos potencialmente lesivos, bien antes o después de que completen su maduración
para prevenir las reacciones frente a los tejidos propios.
ü La muerte de
células del anfitrión que han cumplido su misión, como los neutrófilos en las respuestas inflamatorias agudas y los linfocitos al final de la respuesta inmunitaria. En estas
situaciones, las células experimentan apoptosis porque quedan privadas de sus
señales de supervivencia necesarias, como los factores de crecimiento.
células del anfitrión que han cumplido su misión, como los neutrófilos en las respuestas inflamatorias agudas y los linfocitos al final de la respuesta inmunitaria. En estas
situaciones, las células experimentan apoptosis porque quedan privadas de sus
señales de supervivencia necesarias, como los factores de crecimiento.
APOPTOSIS EN SITUACIONES PATOLÓGICAS
La apoptosis elimina las células dañadas sin
posibilidades de reparación sin inducir una reacción en el anfitrión, con el
fin de limitar los daños
colaterales en los tejidos. La muerte por apoptosis es responsable de la
pérdida de las células en distintos estados patológicos:
posibilidades de reparación sin inducir una reacción en el anfitrión, con el
fin de limitar los daños
colaterales en los tejidos. La muerte por apoptosis es responsable de la
pérdida de las células en distintos estados patológicos:
À Lesiones del ADN. La radiación, los fármacos antineoplásicos
citotóxicos y la hipoxia pueden causar lesiones en el ADN, bien de forma
directa o mediante la producción de radicales libres. Cuando los mecanismos de
reparación no consiguen resolver la lesión, la célula activa unos mecanismos
intrínsecos para inducir la apoptosis. En estas situaciones parece que la
eliminación de la célula es una alternativa mejor que arriesgarse a las
mutaciones del ADN lesionado, que podrían culminar en una transformación
maligna. Estos estímulos lesivos pueden provocar apoptosis cuando el daño es
leve, pero dosis más altas del mismo estímulo pueden causar la muerte celular
mediante necrosis.
citotóxicos y la hipoxia pueden causar lesiones en el ADN, bien de forma
directa o mediante la producción de radicales libres. Cuando los mecanismos de
reparación no consiguen resolver la lesión, la célula activa unos mecanismos
intrínsecos para inducir la apoptosis. En estas situaciones parece que la
eliminación de la célula es una alternativa mejor que arriesgarse a las
mutaciones del ADN lesionado, que podrían culminar en una transformación
maligna. Estos estímulos lesivos pueden provocar apoptosis cuando el daño es
leve, pero dosis más altas del mismo estímulo pueden causar la muerte celular
mediante necrosis.
À Acumulación de
proteínas mal plegadas. Las proteínas mal plegadas aparecen por mutaciones en los genes que las
codifican o por factores extrínsecos, como las lesiones causadas por los
radicales libres. La acumulación excesiva de estas proteínas en el RE determina
una situación llamada estrés del RE,
que culmina en la muerte celular por apoptosis. La apoptosis causada por la acumulación
de proteínas mal plegadas se ha considerado la base de varias enfermedades
degenerativas del sistema nervioso central y otros órganos.
proteínas mal plegadas. Las proteínas mal plegadas aparecen por mutaciones en los genes que las
codifican o por factores extrínsecos, como las lesiones causadas por los
radicales libres. La acumulación excesiva de estas proteínas en el RE determina
una situación llamada estrés del RE,
que culmina en la muerte celular por apoptosis. La apoptosis causada por la acumulación
de proteínas mal plegadas se ha considerado la base de varias enfermedades
degenerativas del sistema nervioso central y otros órganos.
À Muerte celular en
algunas infecciones, sobre todo de tipo viral, en las que la pérdida de células infectadas se
debe sobre todo a la apoptosis que puede ser inducida por el virus (como en las
infecciones por adenovirus o el VIH) o por la respuesta inmunitaria del
anfitrión (como en la hepatitis viral). Una importante respuesta del anfitrión
frente a los virus implica a los linfocitos T citotóxicos específicos frente a
las proteínas virales, que inducen la apoptosis de las células infectadas en un
intento de eliminar los reservorios de la infección. Durante este proceso se
pueden producir lesiones tisulares significativas. El mismo mecanismo mediado
por los linfocitos T es responsable de la muerte celular en los tumores y en el
rechazo celular de los trasplantes.
algunas infecciones, sobre todo de tipo viral, en las que la pérdida de células infectadas se
debe sobre todo a la apoptosis que puede ser inducida por el virus (como en las
infecciones por adenovirus o el VIH) o por la respuesta inmunitaria del
anfitrión (como en la hepatitis viral). Una importante respuesta del anfitrión
frente a los virus implica a los linfocitos T citotóxicos específicos frente a
las proteínas virales, que inducen la apoptosis de las células infectadas en un
intento de eliminar los reservorios de la infección. Durante este proceso se
pueden producir lesiones tisulares significativas. El mismo mecanismo mediado
por los linfocitos T es responsable de la muerte celular en los tumores y en el
rechazo celular de los trasplantes.
À Atrofia patológica
de órganos parenquimatosos tras la obstrucción de un conducto, como sucede en el páncreas, la parótida o el
riñón.
de órganos parenquimatosos tras la obstrucción de un conducto, como sucede en el páncreas, la parótida o el
riñón.
CAMBIOS MORFOLÓGICOS Y BIOQUÍMICOS EN LA APOPTOSIS
Antes
de comentar los mecanismos de la apoptosis, se describen las características
morfológicas y bioquímicas de este proceso.
de comentar los mecanismos de la apoptosis, se describen las características
morfológicas y bioquímicas de este proceso.
MORFOLOGÍA. Las
células que sufren apoptosis se caracterizan por los siguientes rasgos
morfológicos, algunos de los cuales se reconocen mejor con microscopio
electrónico.
células que sufren apoptosis se caracterizan por los siguientes rasgos
morfológicos, algunos de los cuales se reconocen mejor con microscopio
electrónico.
Retracción celular. La célula tiene un tamaño menor; el citoplasma es denso; y los orgánulos, aunque son relativamente normales,
se disponen de una forma más densa (recuerde que en otras formas de lesiones
celulares la característica precoz es el edema celular en lugar de la
retracción).
se disponen de una forma más densa (recuerde que en otras formas de lesiones
celulares la característica precoz es el edema celular en lugar de la
retracción).
Condensación de la cromatina. Se trata de la característica más típica de la apoptosis. La cromatina
se agrega en la periferia, por debajo de la membrana nuclear, en masas densas
de diversas formas y tamaños. El
propio núcleo se puede romper y genera dos o más fragmentos.
se agrega en la periferia, por debajo de la membrana nuclear, en masas densas
de diversas formas y tamaños. El
propio núcleo se puede romper y genera dos o más fragmentos.
Formación de bullas citoplasmáticas y cuerpos apoptósicos. La célula apoptósica muestra en primer lugar una amplia
formación de ampollas en la superficie, que posteriormente se fragmentan en
cuerpos apoptósicos rodeados de membrana constituidos por citoplasma y
orgánulos densamente agregados, asociados o no a fragmentos nucleares.
formación de ampollas en la superficie, que posteriormente se fragmentan en
cuerpos apoptósicos rodeados de membrana constituidos por citoplasma y
orgánulos densamente agregados, asociados o no a fragmentos nucleares.
Fagocitosis de las células o cuerpos apoptósicos, en general por los
macrófagos. Los cuerpos apoptósicos son rápidamente ingeridos por los fagocitos y se
degradan por las enzimas lisosómicas de los mismos.
macrófagos. Los cuerpos apoptósicos son rápidamente ingeridos por los fagocitos y se
degradan por las enzimas lisosómicas de los mismos.
Se
cree que la membrana plasmática se conserva intacta durante la apoptosis, hasta
las fases finales, cuando se vuelve permeable a los solutos retenidos con
normalidad. Esta descripción clásica es correcta en la apoptosis propia de las
situaciones fisiológicas, como la embriogenia y la eliminación de las células
inmunitarias. Sin embargo, no es raro encontrar tipos de muerte celular con
rasgos de apoptosis y de necrosis tras muchos estímulos nocivos. En estos
casos, parece que la gravedad del estímulo, más que su naturaleza, condiciona
la vía de muerte celular y que la necrosis es la más importante cuando se
produce un agotamiento importante del ATP y lesiones en la membrana.
cree que la membrana plasmática se conserva intacta durante la apoptosis, hasta
las fases finales, cuando se vuelve permeable a los solutos retenidos con
normalidad. Esta descripción clásica es correcta en la apoptosis propia de las
situaciones fisiológicas, como la embriogenia y la eliminación de las células
inmunitarias. Sin embargo, no es raro encontrar tipos de muerte celular con
rasgos de apoptosis y de necrosis tras muchos estímulos nocivos. En estos
casos, parece que la gravedad del estímulo, más que su naturaleza, condiciona
la vía de muerte celular y que la necrosis es la más importante cuando se
produce un agotamiento importante del ATP y lesiones en la membrana.
El
estudio histológico de los tejidos teñidos con hematoxilina y eosina muestra
las células apoptósicas como masas redondeadas u ovales de citoplasma
eosinófilo teñido de forma muy intensa con fragmentos de cromatina nuclear
densa. Dado que la retracción celular y la formación de
cuerpos apoptósicos suceden con rapidez y los fragmentos se fagocitan con
rapidez, se puede producir un grado notable de apoptosis en los tejidos antes
de que sea reconocible en los cortes histológicos. Además, la apoptosis no
induce inflamación, a diferencia de la necrosis, lo que dificulta su
reconocimiento histológico.
estudio histológico de los tejidos teñidos con hematoxilina y eosina muestra
las células apoptósicas como masas redondeadas u ovales de citoplasma
eosinófilo teñido de forma muy intensa con fragmentos de cromatina nuclear
densa. Dado que la retracción celular y la formación de
cuerpos apoptósicos suceden con rapidez y los fragmentos se fagocitan con
rapidez, se puede producir un grado notable de apoptosis en los tejidos antes
de que sea reconocible en los cortes histológicos. Además, la apoptosis no
induce inflamación, a diferencia de la necrosis, lo que dificulta su
reconocimiento histológico.
CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS DE LA APOPTOSIS
Las
células apoptósicas suelen mostrar una serie de alteraciones bioquímicas
características, que son la base de los cambios estructurales descritos antes.
células apoptósicas suelen mostrar una serie de alteraciones bioquímicas
características, que son la base de los cambios estructurales descritos antes.
Activación de las caspasas. Una característica especial de la apoptosis es la activación de varios
miembros de una familia de proteasas cisteínicas llamadas caspasas. El término caspasa
se basa en dos propiedades de esta familia de enzimas: la «c» alude a la
proteasa de cisteína (es decir, es una enzima con cisteína en su sitio activo)
y «aspasa» alude a la capacidad única de estas enzimas de romper las moléculas
por detrás de los residuos de ácido aspártico. La familia de las caspasas, que
actualmente incluye más de 10 miembros, se puede clasificar a nivel funcional
en dos grupos: iniciadoras y ejecutoras, según el orden en el que se activan
durante la apoptosis. Las caspasas iniciadoras incluyen las caspasas 8 y 9.
Otras caspasas más, como las caspasas 3 y 6, se comportan como ejecutoras.
Igual que muchas proteasas, las caspasas existen en forma de proenzimas
inactivas, o cimógenos, que deben sufrir una degradación enzimática para
activarse. La presencia de caspasas escindidas activadas es un marcador de
apoptosis en las células. Se
comentará la participación de estas enzimas en la apoptosis más adelante en
este mismo apartado.
miembros de una familia de proteasas cisteínicas llamadas caspasas. El término caspasa
se basa en dos propiedades de esta familia de enzimas: la «c» alude a la
proteasa de cisteína (es decir, es una enzima con cisteína en su sitio activo)
y «aspasa» alude a la capacidad única de estas enzimas de romper las moléculas
por detrás de los residuos de ácido aspártico. La familia de las caspasas, que
actualmente incluye más de 10 miembros, se puede clasificar a nivel funcional
en dos grupos: iniciadoras y ejecutoras, según el orden en el que se activan
durante la apoptosis. Las caspasas iniciadoras incluyen las caspasas 8 y 9.
Otras caspasas más, como las caspasas 3 y 6, se comportan como ejecutoras.
Igual que muchas proteasas, las caspasas existen en forma de proenzimas
inactivas, o cimógenos, que deben sufrir una degradación enzimática para
activarse. La presencia de caspasas escindidas activadas es un marcador de
apoptosis en las células. Se
comentará la participación de estas enzimas en la apoptosis más adelante en
este mismo apartado.
Degradación de ADN y proteínas. Las células apoptósicas muestran una rotura
característica del ADN en grandes fragmentos de 50 a 300 kilobases.
Posteriormente se produce la rotura del ADN por las endonucleasas activadas por
Ca2+ y Mg2+ en fragmentos cuyos tamaños son múltiplos de 180-200 pares de
bases, lo que refleja una rotura entre los nudeosomas. Los fragmentos se pueden
visualizar mediante electroforesis como «escaleras» de ADN. La actividad endonudeasa es la base también para la detección de la
muerte celular con técnicas de citoquímica que reconocen las roturas en la
doble cadena del ADN. Un patrón «difuso» de fragmentación del ADN se considera
indicativo de necrosis, pero esto puede ser un fenómeno autolítico tardío y las
escaleras de ADN típicas se pueden encontrar en algunos casos también en
células necróticas.
característica del ADN en grandes fragmentos de 50 a 300 kilobases.
Posteriormente se produce la rotura del ADN por las endonucleasas activadas por
Ca2+ y Mg2+ en fragmentos cuyos tamaños son múltiplos de 180-200 pares de
bases, lo que refleja una rotura entre los nudeosomas. Los fragmentos se pueden
visualizar mediante electroforesis como «escaleras» de ADN. La actividad endonudeasa es la base también para la detección de la
muerte celular con técnicas de citoquímica que reconocen las roturas en la
doble cadena del ADN. Un patrón «difuso» de fragmentación del ADN se considera
indicativo de necrosis, pero esto puede ser un fenómeno autolítico tardío y las
escaleras de ADN típicas se pueden encontrar en algunos casos también en
células necróticas.
Alteraciones de la membrana y reconocimiento por los fagocitos. La membrana plasmática de los cuerpos apoptósicos
cambia de forma, que induce el reconocimiento de las células muertas por los
fagocitos. Uno de estos cambios es el desplazamiento de algunos fosfolípidos
(sobre todo la fosfatidilserina) desde la hoja interna de la membrana a la
externa, donde son reconocidos por los receptores de los fagocitos. Estos
lípidos también se pueden detectar mediante la unión de una proteína llamada
anexina V; por tanto, la tinción con anexina V se emplea mucho para identificar
las células apoptósicas. La eliminación por parte de los fagocitos de las
células apoptósicas se describe más adelante.
cambia de forma, que induce el reconocimiento de las células muertas por los
fagocitos. Uno de estos cambios es el desplazamiento de algunos fosfolípidos
(sobre todo la fosfatidilserina) desde la hoja interna de la membrana a la
externa, donde son reconocidos por los receptores de los fagocitos. Estos
lípidos también se pueden detectar mediante la unión de una proteína llamada
anexina V; por tanto, la tinción con anexina V se emplea mucho para identificar
las células apoptósicas. La eliminación por parte de los fagocitos de las
células apoptósicas se describe más adelante.
MECANISMOS DE LA APOPTOSIS
Todas
las células contienen mecanismos intrínsecos que marcan la señal para la muerte
o la supervivencia celular, y la apoptosis se produce por un desequilibrio en
estas señales. Dado que la base de muchas enfermedades, como las enfermedades
degenerativas y el cáncer, parece ser una apoptosis excesiva o defectuosa,
existe un gran interés por aclarar los mecanismos de este tipo de muerte celular.
Uno de los datos más llamativos encontrados es que los mecanismos básicos de la
apoptosis, los genes y las proteínas que controlan el proceso y la secuencia de
acontecimientos, se conservan en todos los organismos multicelulares. De hecho,
alguno de los hallazgos más espectaculares se han realizado a partir de observaciones
en el nematodo Caenorhabditis elegans, cuyo desarrollo sigue un patrón de
crecimiento celular seguido de muerte celular muy reproducible y programado.
Los estudios de gusanos mutantes han permitido identificar genes específicos
(llamados genes ced, que significan muerte celular anormal), que inician o
inhiben la apoptosis y para los cuales se han descrito homólogos en mamíferos.
las células contienen mecanismos intrínsecos que marcan la señal para la muerte
o la supervivencia celular, y la apoptosis se produce por un desequilibrio en
estas señales. Dado que la base de muchas enfermedades, como las enfermedades
degenerativas y el cáncer, parece ser una apoptosis excesiva o defectuosa,
existe un gran interés por aclarar los mecanismos de este tipo de muerte celular.
Uno de los datos más llamativos encontrados es que los mecanismos básicos de la
apoptosis, los genes y las proteínas que controlan el proceso y la secuencia de
acontecimientos, se conservan en todos los organismos multicelulares. De hecho,
alguno de los hallazgos más espectaculares se han realizado a partir de observaciones
en el nematodo Caenorhabditis elegans, cuyo desarrollo sigue un patrón de
crecimiento celular seguido de muerte celular muy reproducible y programado.
Los estudios de gusanos mutantes han permitido identificar genes específicos
(llamados genes ced, que significan muerte celular anormal), que inician o
inhiben la apoptosis y para los cuales se han descrito homólogos en mamíferos.
El
proceso de la apoptosis se puede dividir en una fase de iniciación, durante la
cual algunas caspasas se vuelven activas a nivel catalítico, y otra fase de
ejecución, durante la cual otras caspasas ponen en marcha la degradación de
componentes celulares esenciales. La iniciación de la apoptosis tiene lugar
gracias a señales procedentes de dos vías fundamentales: la vía intrínseca o
mitocondrial y la vía extrínseca o iniciada por receptor. Estas
vías son inducidas por distintos estímulos y en ellas participan distintos
grupos de proteínas, aunque existe cierta comunicación entre ellas. Ambas vías
convergen en la activación de las caspasas, que son los mediadores reales de la
muerte celular.
proceso de la apoptosis se puede dividir en una fase de iniciación, durante la
cual algunas caspasas se vuelven activas a nivel catalítico, y otra fase de
ejecución, durante la cual otras caspasas ponen en marcha la degradación de
componentes celulares esenciales. La iniciación de la apoptosis tiene lugar
gracias a señales procedentes de dos vías fundamentales: la vía intrínseca o
mitocondrial y la vía extrínseca o iniciada por receptor. Estas
vías son inducidas por distintos estímulos y en ellas participan distintos
grupos de proteínas, aunque existe cierta comunicación entre ellas. Ambas vías
convergen en la activación de las caspasas, que son los mediadores reales de la
muerte celular.
La vía intrínseca
(mitocondrial) de la apoptosis
(mitocondrial) de la apoptosis
La
vía mitocondrial es el principal mecanismo de la apoptosis en todas las células
de los mamíferos, y su papel en diversos procesos fisiológicos y patológicos
está bien establecido. Esta vía de la apoptosis es consecuencia del aumento de
la permeabilidad mitocondrial con liberación de moléculas proapoptósicas
(inductores de muerte) en el citoplasma. Las mitocondrias son
orgánulos importantes porque contienen proteínas esenciales para la vida, como
el citocromo c, pero algunas de estas proteínas inician el programa de suicidio
de la apoptosis cuando se liberan al citoplasma (porque esto indica que la
célula rio está sana). La liberación de proteínas mitocondriales se controla
mediante un equilibrio finamente regulado entre los miembros pro- y
antiapoptósicos de la familia de proteínas Bcl. Esta familia se llama Bcl-2,
fue reconocida como un oncogén en el linfoma B y es homologa de la proteína
Ced-9 de C. elegans. Existen más de 20 miembros de la familia Bcl y la mayor
parte se comportan como reguladores de la apoptosis. Los factores de
crecimiento y otras señales de supervivencia estimulan la producción de
proteínas antiapoptósicas, entre las cuales destacan por su importancia Bcl-2,
Bcl-x y Mcl-1. Estas proteínas residen normalmente en el citoplasma y en las
membranas mitocondriales, donde regulan la permeabilidad de las mitocondrias e
impiden la fuga de proteínas mitocondriales capaces de activar la muerte
celular. Cuando las células se quedan sin señales de supervivencia
o sufren lesiones en el ADN y cuando las proteínas mal plegadas inducen estrés
en el RE, se activan los sensores de lesión o estrés. Estos sensores son
también miembros de la familia Bcl e incluyen las proteínas llamadas Bim, Bid
y Bad, que contienen un «dominio de homología de BcI-2» único (el tercero de
los cuatro dominios de este tipo presentes en Bcl-2) y se llaman «proteínas
exclusivamente BH3». Los sensores activan a su vez dos efectores fundamentales
(proapoptósicos), Bax y Bak, que forman oligómeros que se insertan en la
membrana mitocondrial y crean canales que permiten a las proteínas de la
membrana mitocondrial interna salir hacia el citoplasma. Las proteínas
exclusivamente BH3 se pueden unir también a Bcl-2 y Bcl-x y bloquear su función.
Al mismo tiempo, puede disminuir la síntesis de Bcl-2 y Bcl-x. El resultado
neto de la activación Bax-Bak acoplado a la pérdida de las funciones
protectoras de los miembros de la familia antiapoptosis de Bcl es la liberación
hacia el citoplasma de varias proteínas mitocondriales que pueden activar la
cascada de las caspasas. Una
de estas proteínas es el citocromo c, bien conocido por su participación en la
respiración mitocondrial. Cuando se libera hacia el citosol, el citocromo c se
liga a una proteína llamada Apaf-1 (factor 1 activador de la apoptosis,
homólogo al Ced-4 de C. elegans), que forma un hexámero parecido a una rueda
que se ha denominado apoptosoma. Este complejo se puede ligar a la caspasa 9,
la caspasa iniciadora clave de la vía mitocondrial, y la enzima separa las
moléculas de caspasa 9 adyacentes, de forma que pone en marcha un proceso de
autoamplificación. Otras proteínas mitocondriales, con nombres tan peculiares
como Smac/DIABLO, entran al citoplasma, donde se unen a las proteínas
citoplasmáticas que actúan como inhibidores fisiológicos de la apoptosis (las
llamadas IAP) y las inactivan. La función normal de las IAP es bloquear la
activación de las caspasas, incluidas las ejecutoras, como la caspasa 3, para
mantener viva a la célula. Por tanto, la neutralización de estas IAP permite
que se inicie la cascada de las caspasas.
vía mitocondrial es el principal mecanismo de la apoptosis en todas las células
de los mamíferos, y su papel en diversos procesos fisiológicos y patológicos
está bien establecido. Esta vía de la apoptosis es consecuencia del aumento de
la permeabilidad mitocondrial con liberación de moléculas proapoptósicas
(inductores de muerte) en el citoplasma. Las mitocondrias son
orgánulos importantes porque contienen proteínas esenciales para la vida, como
el citocromo c, pero algunas de estas proteínas inician el programa de suicidio
de la apoptosis cuando se liberan al citoplasma (porque esto indica que la
célula rio está sana). La liberación de proteínas mitocondriales se controla
mediante un equilibrio finamente regulado entre los miembros pro- y
antiapoptósicos de la familia de proteínas Bcl. Esta familia se llama Bcl-2,
fue reconocida como un oncogén en el linfoma B y es homologa de la proteína
Ced-9 de C. elegans. Existen más de 20 miembros de la familia Bcl y la mayor
parte se comportan como reguladores de la apoptosis. Los factores de
crecimiento y otras señales de supervivencia estimulan la producción de
proteínas antiapoptósicas, entre las cuales destacan por su importancia Bcl-2,
Bcl-x y Mcl-1. Estas proteínas residen normalmente en el citoplasma y en las
membranas mitocondriales, donde regulan la permeabilidad de las mitocondrias e
impiden la fuga de proteínas mitocondriales capaces de activar la muerte
celular. Cuando las células se quedan sin señales de supervivencia
o sufren lesiones en el ADN y cuando las proteínas mal plegadas inducen estrés
en el RE, se activan los sensores de lesión o estrés. Estos sensores son
también miembros de la familia Bcl e incluyen las proteínas llamadas Bim, Bid
y Bad, que contienen un «dominio de homología de BcI-2» único (el tercero de
los cuatro dominios de este tipo presentes en Bcl-2) y se llaman «proteínas
exclusivamente BH3». Los sensores activan a su vez dos efectores fundamentales
(proapoptósicos), Bax y Bak, que forman oligómeros que se insertan en la
membrana mitocondrial y crean canales que permiten a las proteínas de la
membrana mitocondrial interna salir hacia el citoplasma. Las proteínas
exclusivamente BH3 se pueden unir también a Bcl-2 y Bcl-x y bloquear su función.
Al mismo tiempo, puede disminuir la síntesis de Bcl-2 y Bcl-x. El resultado
neto de la activación Bax-Bak acoplado a la pérdida de las funciones
protectoras de los miembros de la familia antiapoptosis de Bcl es la liberación
hacia el citoplasma de varias proteínas mitocondriales que pueden activar la
cascada de las caspasas. Una
de estas proteínas es el citocromo c, bien conocido por su participación en la
respiración mitocondrial. Cuando se libera hacia el citosol, el citocromo c se
liga a una proteína llamada Apaf-1 (factor 1 activador de la apoptosis,
homólogo al Ced-4 de C. elegans), que forma un hexámero parecido a una rueda
que se ha denominado apoptosoma. Este complejo se puede ligar a la caspasa 9,
la caspasa iniciadora clave de la vía mitocondrial, y la enzima separa las
moléculas de caspasa 9 adyacentes, de forma que pone en marcha un proceso de
autoamplificación. Otras proteínas mitocondriales, con nombres tan peculiares
como Smac/DIABLO, entran al citoplasma, donde se unen a las proteínas
citoplasmáticas que actúan como inhibidores fisiológicos de la apoptosis (las
llamadas IAP) y las inactivan. La función normal de las IAP es bloquear la
activación de las caspasas, incluidas las ejecutoras, como la caspasa 3, para
mantener viva a la célula. Por tanto, la neutralización de estas IAP permite
que se inicie la cascada de las caspasas.
Existen
algunas pruebas de que la vía intrínseca de las caspasas se puede activar sin
intervención de las mitocondrias. La apoptosis se puede iniciar mediante la
activación de las caspasas proximalmente a las mitocondrias y el consiguiente
aumento de la permeabilidad mitocondrial con liberación de moléculas
proapoptósicas que serviría para amplificar la señal de muerte. Sin embargo,
los mecanismos de la apoptosis que tiene un inicio independiente de la
mitocondria no se conocen bien.
algunas pruebas de que la vía intrínseca de las caspasas se puede activar sin
intervención de las mitocondrias. La apoptosis se puede iniciar mediante la
activación de las caspasas proximalmente a las mitocondrias y el consiguiente
aumento de la permeabilidad mitocondrial con liberación de moléculas
proapoptósicas que serviría para amplificar la señal de muerte. Sin embargo,
los mecanismos de la apoptosis que tiene un inicio independiente de la
mitocondria no se conocen bien.
La vía extrínseca (iniciada por los receptores de muerte) de la
apoptosis
apoptosis
Esta
vía se inicia por la unión de ligandos de receptores de muerte en la membrana
plasmática de diversas células. Los receptores de muerte son miembros de la
familia de receptores del TNF que contienen un dominio citoplasmático implicado
en las interacciones entre las proteínas y que se denomina dominio de muerte
porque es esencial para la transmisión de señales apoptósicas (algunos miembros
de la familia de receptores para TNF no contienen dominios de muerte
citoplasmáticos y su función es activar cascadas inflamatorias, y está mucho
menos clara su implicación en la activación de la apoptosis). Los receptores
de muerte mejor conocidos son el receptor de TNF de tipo 1 (TNFR1) y una
proteína relacionada que se llama Fas (CD95), aunque se han descrito varios
más. El mecanismo de la apoptosis inducida por estos receptores de muerte queda
bien ilustrado por Fas, un receptor de muerte expresado en muchos tipos
celulares (fig. 1-26). El ligando para Fas se llama Fas ligando (FasL).
Fas se expresa en los linfocitos T que reconocen autoantígenos (y sirve para
eliminar los linfocitos autoreactivos) y FasL en algunos linfocitos T
citotóxicos (que destruyen las células infectadas por virus y tumorales).
Cuando el FasL se liga a Fas, se produce la unión de tres moléculas de Fas o
más y sus dominios de muerte citoplasmática forman sitios de unión para una proteína adaptadora
que también contiene un dominio de muerte y que se llama FADD (del inglés, Fas-associated death domain). FADD, unido a los receptores de muerte, se liga a su
vez a una forma inactiva de la caspasa 8 (y en humanos de la caspasa 10), de
nuevo a través de un dominio de muerte. De este modo, se consigue que múltiples
moléculas de procaspasa 8 queden próximas y se degraden entre ellas para
generar caspasa 8 activa. Esta enzima puede, entonces, poner en marcha una
cascada de activación de caspasas mediante la degradación y activación de otras
procaspasas, y las enzimas activas son responsables de la fase de ejecución de
la apoptosis. Esta vía de la apoptosis se puede inhibir con una proteína
llamada FLIP, que se une a la procaspasa 8, pero no la degrada ni puede
activarla, porque no tiene un dominio proteasa. Algunos virus y células
normales producen FLIP y emplean este inhibidor para protegerse de la apoptosis
mediada por Fas.
vía se inicia por la unión de ligandos de receptores de muerte en la membrana
plasmática de diversas células. Los receptores de muerte son miembros de la
familia de receptores del TNF que contienen un dominio citoplasmático implicado
en las interacciones entre las proteínas y que se denomina dominio de muerte
porque es esencial para la transmisión de señales apoptósicas (algunos miembros
de la familia de receptores para TNF no contienen dominios de muerte
citoplasmáticos y su función es activar cascadas inflamatorias, y está mucho
menos clara su implicación en la activación de la apoptosis). Los receptores
de muerte mejor conocidos son el receptor de TNF de tipo 1 (TNFR1) y una
proteína relacionada que se llama Fas (CD95), aunque se han descrito varios
más. El mecanismo de la apoptosis inducida por estos receptores de muerte queda
bien ilustrado por Fas, un receptor de muerte expresado en muchos tipos
celulares (fig. 1-26). El ligando para Fas se llama Fas ligando (FasL).
Fas se expresa en los linfocitos T que reconocen autoantígenos (y sirve para
eliminar los linfocitos autoreactivos) y FasL en algunos linfocitos T
citotóxicos (que destruyen las células infectadas por virus y tumorales).
Cuando el FasL se liga a Fas, se produce la unión de tres moléculas de Fas o
más y sus dominios de muerte citoplasmática forman sitios de unión para una proteína adaptadora
que también contiene un dominio de muerte y que se llama FADD (del inglés, Fas-associated death domain). FADD, unido a los receptores de muerte, se liga a su
vez a una forma inactiva de la caspasa 8 (y en humanos de la caspasa 10), de
nuevo a través de un dominio de muerte. De este modo, se consigue que múltiples
moléculas de procaspasa 8 queden próximas y se degraden entre ellas para
generar caspasa 8 activa. Esta enzima puede, entonces, poner en marcha una
cascada de activación de caspasas mediante la degradación y activación de otras
procaspasas, y las enzimas activas son responsables de la fase de ejecución de
la apoptosis. Esta vía de la apoptosis se puede inhibir con una proteína
llamada FLIP, que se une a la procaspasa 8, pero no la degrada ni puede
activarla, porque no tiene un dominio proteasa. Algunos virus y células
normales producen FLIP y emplean este inhibidor para protegerse de la apoptosis
mediada por Fas.
Hemos
descrito las vías extrínseca e intrínseca de inicio de la apoptosis por
separado, porque, en su inicio, participan moléculas distintas, pero puede
existir una interconexión entre ellas. Por ejemplo, en los hepatocitos y otros
tipos de células, la transmisión de señales por Fas activa una proteína de tipo
exclusivamente BH3 que se llama Bid, que a su vez activa la vía mitocondrial.
descrito las vías extrínseca e intrínseca de inicio de la apoptosis por
separado, porque, en su inicio, participan moléculas distintas, pero puede
existir una interconexión entre ellas. Por ejemplo, en los hepatocitos y otros
tipos de células, la transmisión de señales por Fas activa una proteína de tipo
exclusivamente BH3 que se llama Bid, que a su vez activa la vía mitocondrial.
La fase de
ejecución de la apoptosis
ejecución de la apoptosis
Las
dos vías iniciadoras convergen en una cascada de activación de las caspasas,
que son las responsables de la fase final de la apoptosis. Como ya se ha comentado,
la vía mitocondrial culmina en la activación de la caspasa 9 iniciadora y la
vía del receptor de la muerte activa las caspasas iniciadoras 8 y 10. Cuando la
caspasa iniciadora se escinde para generar su forma activa, se pone en marcha
el programa de muerte enzimática mediante una activación secuencial rápida de
las caspasas ejecutoras. Las caspasas ejecutoras, como las caspasas 3 y 6,
actúan sobre muchos componentes celulares. Por ejemplo, una vez activadas estas
caspasas, escinden un inhibidor de la ADNasa citoplasmática, de forma que la
ADNasa pasa a tener actividad enzimática. Esta enzima es la responsable de la
característica rotura del ADN en fragmentos del tamaño de un nucleosoma, como
se ha descrito antes. Las caspasas también degradan los componentes estructurales
de la matriz nuclear e inducen la fragmentación de los núcleos. Algunos de los
pasos de la apoptosis no se han caracterizado bien todavía. Por ejemplo, no se
sabe cómo se modifica la estructura de la membrana plasmática en las células
apoptósicas ni cómo se forman las bullas de la membrana o los cuerpos
apoptósicos.
dos vías iniciadoras convergen en una cascada de activación de las caspasas,
que son las responsables de la fase final de la apoptosis. Como ya se ha comentado,
la vía mitocondrial culmina en la activación de la caspasa 9 iniciadora y la
vía del receptor de la muerte activa las caspasas iniciadoras 8 y 10. Cuando la
caspasa iniciadora se escinde para generar su forma activa, se pone en marcha
el programa de muerte enzimática mediante una activación secuencial rápida de
las caspasas ejecutoras. Las caspasas ejecutoras, como las caspasas 3 y 6,
actúan sobre muchos componentes celulares. Por ejemplo, una vez activadas estas
caspasas, escinden un inhibidor de la ADNasa citoplasmática, de forma que la
ADNasa pasa a tener actividad enzimática. Esta enzima es la responsable de la
característica rotura del ADN en fragmentos del tamaño de un nucleosoma, como
se ha descrito antes. Las caspasas también degradan los componentes estructurales
de la matriz nuclear e inducen la fragmentación de los núcleos. Algunos de los
pasos de la apoptosis no se han caracterizado bien todavía. Por ejemplo, no se
sabe cómo se modifica la estructura de la membrana plasmática en las células
apoptósicas ni cómo se forman las bullas de la membrana o los cuerpos
apoptósicos.
Eliminación de las
células muertas
células muertas
La
formación de los cuerpos apoptósicos condiciona que las células queden
convertidas en fragmentos «comestibles», que los fagocitos pueden engullir. Las
células apoptósicas y sus fragmentos experimentan varios cambios en las
membranas que inducen de forma activa su fagocitosis, de forma que son
eliminados antes de sufrir una necrosis secundaria y liberar su contenido
celular (lo que podría determinar inflamación dañina). En las células sanas
existe fosfatidilserina en la capa interna de la membrana plasmática, pero en
las células apoptósicas este fosfolípido se «evierte» y se expresa en la capa
externa de la membrana, donde se reconoce por varios receptores de los
macrófagos, Las células que están muriendo en apoptosis secretan factores
solubles, que atraen a los fagocitos. Algunos cuerpos apoptósicos expresan
trombospondina, una glucoproteina adhesiva que se reconoce por los fagocitos, y
los propios macrófagos pueden producir proteínas que se ligan a las células
apoptósicas (pero no a las células vivas), y esto marca a las células muertas
para ser engullidas. Los cuerpos apoptósicos también se pueden rodear de
anticuerpos naturales y proteínas del sistema del complemento, especialmente
C1q, que son reconocidos por los fagocitos. Por tanto, numerosos receptores de
los fagocitos y ligandos inducidos en las células apoptósicas participan en la
unión y deglución de estas células. El proceso de fagocitosis de estas células
apoptósicas es tan eficiente que las células muertas desaparecen, con
frecuencia en minutos, sin dejar rastro, y no existe inflamación, aunque la
apoptosis sea extensa.
formación de los cuerpos apoptósicos condiciona que las células queden
convertidas en fragmentos «comestibles», que los fagocitos pueden engullir. Las
células apoptósicas y sus fragmentos experimentan varios cambios en las
membranas que inducen de forma activa su fagocitosis, de forma que son
eliminados antes de sufrir una necrosis secundaria y liberar su contenido
celular (lo que podría determinar inflamación dañina). En las células sanas
existe fosfatidilserina en la capa interna de la membrana plasmática, pero en
las células apoptósicas este fosfolípido se «evierte» y se expresa en la capa
externa de la membrana, donde se reconoce por varios receptores de los
macrófagos, Las células que están muriendo en apoptosis secretan factores
solubles, que atraen a los fagocitos. Algunos cuerpos apoptósicos expresan
trombospondina, una glucoproteina adhesiva que se reconoce por los fagocitos, y
los propios macrófagos pueden producir proteínas que se ligan a las células
apoptósicas (pero no a las células vivas), y esto marca a las células muertas
para ser engullidas. Los cuerpos apoptósicos también se pueden rodear de
anticuerpos naturales y proteínas del sistema del complemento, especialmente
C1q, que son reconocidos por los fagocitos. Por tanto, numerosos receptores de
los fagocitos y ligandos inducidos en las células apoptósicas participan en la
unión y deglución de estas células. El proceso de fagocitosis de estas células
apoptósicas es tan eficiente que las células muertas desaparecen, con
frecuencia en minutos, sin dejar rastro, y no existe inflamación, aunque la
apoptosis sea extensa.
Ejemplos de
apoptosis
apoptosis
Se
sabe que la muerte celular se produce por apoptosis en muchas situaciones, y
los ejemplos seleccionados que a continuación se recogen ilustran la
importancia de esta vía de muerte en la fisiología normal y en la enfermedad.
sabe que la muerte celular se produce por apoptosis en muchas situaciones, y
los ejemplos seleccionados que a continuación se recogen ilustran la
importancia de esta vía de muerte en la fisiología normal y en la enfermedad.
Falta
de factores de crecimiento. Las células sensibles a hormonas que quedan
privadas de la hormona importante, los linfocitos que no se estimulan por
antígenos y citocinas, y las neuronas que no tienen factor de crecimiento
nervioso mueren por apoptosis. En todas estas situaciones, la apoptosis se
estimula por la vía intrínseca (mitocondrial) y se explica por una reducción de
la síntesis de Bcl-2 y Bcl-x y activación de Bim y otros miembros
proapoptósicos de la familia Bcl.
de factores de crecimiento. Las células sensibles a hormonas que quedan
privadas de la hormona importante, los linfocitos que no se estimulan por
antígenos y citocinas, y las neuronas que no tienen factor de crecimiento
nervioso mueren por apoptosis. En todas estas situaciones, la apoptosis se
estimula por la vía intrínseca (mitocondrial) y se explica por una reducción de
la síntesis de Bcl-2 y Bcl-x y activación de Bim y otros miembros
proapoptósicos de la familia Bcl.
Lesión
del ADN. La exposición de las células a radioterapia o quimioterapias induce la
apoptosis por un mecanismo que se inicia por la lesión del ADN (estrés
genotóxico) y en el que participa el gen supresor de tumores p53. La proteína
p53 se acumula en las células que sufren lesiones en el ADN y detiene el ciclo
celular (en fase G1) para darle tiempo a repararse.
Sin embargo, cuando las lesiones son demasiado graves para poder repararlas con
éxito, p53 activa la apoptosis. Cuando p53 está mutado o ausente (como sucede
en algunos cánceres), no consigue inducir la apoptosis, y esto permite a las
células con lesiones en el ADN sobrevivir. En estas células, las lesiones del
ADN pueden causar mutaciones o traslocaciones que permiten la transformación
neoplásica. Por tanto, p53 realiza una función esencial como interruptor de
«vida o muerte» tras el estrés genotóxico. El mecanismo mediante el cual p53
activa la maquinaria efectora de la muerte en sentido distal, es decir, las
caspasas, resulta complejo, pero parece participar su función en la activación
de la transcripción. Dentro de las proteínas cuya producción se estimula por
p53 se encuentran varios miembros proapoptósicos de la familia Bcl, sobre todo
Bax, Bak y algunas proteínas que contienen de forma exclusiva BH3, que se han
descrito antes.
del ADN. La exposición de las células a radioterapia o quimioterapias induce la
apoptosis por un mecanismo que se inicia por la lesión del ADN (estrés
genotóxico) y en el que participa el gen supresor de tumores p53. La proteína
p53 se acumula en las células que sufren lesiones en el ADN y detiene el ciclo
celular (en fase G1) para darle tiempo a repararse.
Sin embargo, cuando las lesiones son demasiado graves para poder repararlas con
éxito, p53 activa la apoptosis. Cuando p53 está mutado o ausente (como sucede
en algunos cánceres), no consigue inducir la apoptosis, y esto permite a las
células con lesiones en el ADN sobrevivir. En estas células, las lesiones del
ADN pueden causar mutaciones o traslocaciones que permiten la transformación
neoplásica. Por tanto, p53 realiza una función esencial como interruptor de
«vida o muerte» tras el estrés genotóxico. El mecanismo mediante el cual p53
activa la maquinaria efectora de la muerte en sentido distal, es decir, las
caspasas, resulta complejo, pero parece participar su función en la activación
de la transcripción. Dentro de las proteínas cuya producción se estimula por
p53 se encuentran varios miembros proapoptósicos de la familia Bcl, sobre todo
Bax, Bak y algunas proteínas que contienen de forma exclusiva BH3, que se han
descrito antes.
Mal
plegamiento de las proteínas. Las chaperonas del RE controlan que el
plegamiento de las proteínas recién sintetizadas sea correcto, y los
polipéptidos mal plegados se marcan con ubicuitina y se eligen para la proteólisis
en los proteasomas. Sin embargo, cuando las proteínas mal plegadas o no
plegadas se acumulan en el RE por mutaciones hereditarias o estrés, se activan
una serie de respuestas celulares, que se llaman en conjunto respuesta frente
a las proteínas no plegadas. Esta respuesta frente a las proteínas no plegadas
activa las vías de transmisión de señales que aumentan la producción de
chaperonas, potencian la degradación por los proteasomas de las proteínas
anormales y retrasan la traducción de las proteínas, para reducir la carga de
proteínas mal plegadas en la célula. Sin embargo, cuando
esta respuesta citoprotectora no consigue afrontar la acumulación de proteínas
plegadas de forma errónea, la célula activa las caspasas e induce la apoptosis.
Este proceso se llama estrés del RE. La acumulación intracelular de proteínas
plegadas de forma anormal, causada por mutaciones genéticas, envejecimiento o
factores ambientales desconocidos, se reconoce en este momento como una característica
de algunas enfermedades neurodegenerativas, como las enfermedades de Alzheimer,
Parkinson y Huntington, y posiblemente de la diabetes de tipo 2. La falta de
glucosa y oxígeno, y algunas situaciones de estrés, como el calor, también
determinan un mal plegamiento de las proteínas, que culmina en la lesión y
muerte de las células.
plegamiento de las proteínas. Las chaperonas del RE controlan que el
plegamiento de las proteínas recién sintetizadas sea correcto, y los
polipéptidos mal plegados se marcan con ubicuitina y se eligen para la proteólisis
en los proteasomas. Sin embargo, cuando las proteínas mal plegadas o no
plegadas se acumulan en el RE por mutaciones hereditarias o estrés, se activan
una serie de respuestas celulares, que se llaman en conjunto respuesta frente
a las proteínas no plegadas. Esta respuesta frente a las proteínas no plegadas
activa las vías de transmisión de señales que aumentan la producción de
chaperonas, potencian la degradación por los proteasomas de las proteínas
anormales y retrasan la traducción de las proteínas, para reducir la carga de
proteínas mal plegadas en la célula. Sin embargo, cuando
esta respuesta citoprotectora no consigue afrontar la acumulación de proteínas
plegadas de forma errónea, la célula activa las caspasas e induce la apoptosis.
Este proceso se llama estrés del RE. La acumulación intracelular de proteínas
plegadas de forma anormal, causada por mutaciones genéticas, envejecimiento o
factores ambientales desconocidos, se reconoce en este momento como una característica
de algunas enfermedades neurodegenerativas, como las enfermedades de Alzheimer,
Parkinson y Huntington, y posiblemente de la diabetes de tipo 2. La falta de
glucosa y oxígeno, y algunas situaciones de estrés, como el calor, también
determinan un mal plegamiento de las proteínas, que culmina en la lesión y
muerte de las células.
Apoptosis
inducida por la familia del receptor de TNF. El FasL sobre las células T se une
al Fas de los mismos linfocitos o de los vecinos. Esta interacción desempeña un
papel en la eliminación de los linfocitos que reconocen los autoantígenos, y
las mutaciones que afectan a Fas o a FasL se asocian a enfermedades
autoinmunitarias en personas y ratones. La citocina TNF es un mediador
importante de la reacción inflamatoria, pero también puede inducir la apoptosis
(el nombre «factor de necrosis tumoral» se planteó no porque la citocina
destruya de forma directa a las células, sino porque induce la trombosis de los
vasos sanguíneos tumorales y determina la muerte por isquemia del tumor). La
muerte mediada por TNF se demuestra con facilidad en cultivos celulares, pero
se desconoce su significado patológico o fisiológico in vivo. De hecho, las
principales funciones fisiológicas de TNF no vienen mediadas por la inducción
de la apoptosis, sino por la activación del importante factor de transcripción
NF-kB (factor nuclear kB), que favorece la supervivencia celular al estimular
la síntesis de los miembros antiapoptósicos de la familia Bcl-2 y activa una serie de respuestas inflamatorias. Dado
que TNF puede inducir la muerte celular y al tiempo promocionar la
supervivencia celular, ¿qué determina si su acción es yin o yang? La respuesta
no está clara, pero posiblemente depende de qué proteínas transmisoras de
señales se ligan al receptor de TNF tras la unión de la citocina.
inducida por la familia del receptor de TNF. El FasL sobre las células T se une
al Fas de los mismos linfocitos o de los vecinos. Esta interacción desempeña un
papel en la eliminación de los linfocitos que reconocen los autoantígenos, y
las mutaciones que afectan a Fas o a FasL se asocian a enfermedades
autoinmunitarias en personas y ratones. La citocina TNF es un mediador
importante de la reacción inflamatoria, pero también puede inducir la apoptosis
(el nombre «factor de necrosis tumoral» se planteó no porque la citocina
destruya de forma directa a las células, sino porque induce la trombosis de los
vasos sanguíneos tumorales y determina la muerte por isquemia del tumor). La
muerte mediada por TNF se demuestra con facilidad en cultivos celulares, pero
se desconoce su significado patológico o fisiológico in vivo. De hecho, las
principales funciones fisiológicas de TNF no vienen mediadas por la inducción
de la apoptosis, sino por la activación del importante factor de transcripción
NF-kB (factor nuclear kB), que favorece la supervivencia celular al estimular
la síntesis de los miembros antiapoptósicos de la familia Bcl-2 y activa una serie de respuestas inflamatorias. Dado
que TNF puede inducir la muerte celular y al tiempo promocionar la
supervivencia celular, ¿qué determina si su acción es yin o yang? La respuesta
no está clara, pero posiblemente depende de qué proteínas transmisoras de
señales se ligan al receptor de TNF tras la unión de la citocina.
Apoptosis
mediada por linfocitos T citotóxicos. Los linfocitos T citotóxicos (LTC)
reconocen antígenos extraños presentados sobre la superficie de las células del
anfitrión infectadas. Cuando se activan, estos LTC secretan perforina, una
molécula formadora de poros transmembrana que induce la entrada de las
proteasas de serina de los gránulos de los LTC llamadas granzimas. Las
granzimas pueden escindir las proteínas en los residuos aspartato y de este
modo activan diversas caspasas celulares. Por eso, los LTC destruyen las
células diana induciendo de forma directa la fase efectora de la apoptosis. Los
LTC también expresan FasL en su superficie y pueden destruir las células diana
mediante la unión a los receptores Fas.
mediada por linfocitos T citotóxicos. Los linfocitos T citotóxicos (LTC)
reconocen antígenos extraños presentados sobre la superficie de las células del
anfitrión infectadas. Cuando se activan, estos LTC secretan perforina, una
molécula formadora de poros transmembrana que induce la entrada de las
proteasas de serina de los gránulos de los LTC llamadas granzimas. Las
granzimas pueden escindir las proteínas en los residuos aspartato y de este
modo activan diversas caspasas celulares. Por eso, los LTC destruyen las
células diana induciendo de forma directa la fase efectora de la apoptosis. Los
LTC también expresan FasL en su superficie y pueden destruir las células diana
mediante la unión a los receptores Fas.
Trastornos
asociados a una desregulación de la apoptosis
asociados a una desregulación de la apoptosis
La
apoptosis desregulada («excesiva o demasiado escasa») se ha planteado como
explicación de algunos aspectos de múltiples enfermedades.
apoptosis desregulada («excesiva o demasiado escasa») se ha planteado como
explicación de algunos aspectos de múltiples enfermedades.
Trastornos
asociados a una apoptosis defectuosa con aumento de la supervivencia celular.
Una frecuencia de apoptosis inadecuadamente baja puede permitir que sobrevivan
células anormales, lo que se asocia a diversas consecuencias. Por ejemplo, si
las células portadoras de mutaciones de p53 se someten a lesiones en el ADN,
estas células no sólo no mueren, sino que además son susceptibles de que se
acumulen las mutaciones, porque la reparación del ADN es defectuosa y estas
alteraciones pueden ser origen de un cáncer. La importancia de la apoptosis en
la prevención del cáncer se pone de manifiesto en que la mutación de p53 es la
alteración genética más frecuente presente en los cánceres humanos. En otras
situaciones, la apoptosis defectuosa condiciona un fallo en la eliminación de las
células con capacidad lesiva, como los linfocitos capaces de reaccionar frente
a autoantígenos, y en la eliminación de las células muertas, lo que sería una
posible fuente de estos autoantígenos. Por tanto, los defectos de la apoptosis
pueden ser la base de los trastornos autoinmunitarios.
asociados a una apoptosis defectuosa con aumento de la supervivencia celular.
Una frecuencia de apoptosis inadecuadamente baja puede permitir que sobrevivan
células anormales, lo que se asocia a diversas consecuencias. Por ejemplo, si
las células portadoras de mutaciones de p53 se someten a lesiones en el ADN,
estas células no sólo no mueren, sino que además son susceptibles de que se
acumulen las mutaciones, porque la reparación del ADN es defectuosa y estas
alteraciones pueden ser origen de un cáncer. La importancia de la apoptosis en
la prevención del cáncer se pone de manifiesto en que la mutación de p53 es la
alteración genética más frecuente presente en los cánceres humanos. En otras
situaciones, la apoptosis defectuosa condiciona un fallo en la eliminación de las
células con capacidad lesiva, como los linfocitos capaces de reaccionar frente
a autoantígenos, y en la eliminación de las células muertas, lo que sería una
posible fuente de estos autoantígenos. Por tanto, los defectos de la apoptosis
pueden ser la base de los trastornos autoinmunitarios.
Trastornos
asociados a un aumento de la apoptosis con una muerte celular excesiva. Estas
enfermedades se caracterizan por la pérdida de células e incluyen: 1)
enfermedades neurodegenerativas, que se traducen en pérdida de conjuntos
específicos de neuronas en las que la apoptosis se produce por mutaciones y
proteínas plegadas de forma errónea; 2) lesión isquémica, como el infarto de
miocardio o el ictus, y 3) muerte de células infectadas por virus, en muchas
infecciones virales.
asociados a un aumento de la apoptosis con una muerte celular excesiva. Estas
enfermedades se caracterizan por la pérdida de células e incluyen: 1)
enfermedades neurodegenerativas, que se traducen en pérdida de conjuntos
específicos de neuronas en las que la apoptosis se produce por mutaciones y
proteínas plegadas de forma errónea; 2) lesión isquémica, como el infarto de
miocardio o el ictus, y 3) muerte de células infectadas por virus, en muchas
infecciones virales.
Autofagia
La
autofagia es un proceso mediante el cual la célula se come su propio contenido.
Se trata de un mecanismo de supervivencia en tiempos de falta de nutrientes,
cuando las células en ayuno sobreviven a través del canibalismo de ellas mismas
y el reciclado del contenido digerido. En este proceso se produce en primer
lugar un secuestro de los orgánulos intracelulares y partes del citosol desde
el citoplasma en una vacuola autofágica, que posteriormente se fusiona con los
lisosomas para generar un autofagolisosotna, y los componentes celulares se
digieren por las enzimas lisosómicas. El
interés por la autofagia se ha fomentado porque está regulada por un conjunto
definido de «genes de la autofagia» (llamados Atgs) en los organismos
unicelulares y las células de los mamíferos. Los productos de muchos de estos
genes contribuyen a la formación de una vacuola autofágica, pero se ignora cómo
lo consiguen. Se ha sugerido que la autofagia induce una muerte celular
distinta de la necrosis y la apoptosis. Sin embargo, se desconoce el mecanismo
de este tipo de muerte celular y no está claro si la muerte se debe a autofagia
o al estrés que desencadena esta autofagia. En todo caso, se ha planteado que
la autofagia puede ser un mecanismo de pérdida celular en distintas
enfermedades, como algunas degenerativas del sistema nervioso y el músculo; en
muchos de estos cuadros, las células lesionadas contienen abundantes vacuolas
autofágicas.
autofagia es un proceso mediante el cual la célula se come su propio contenido.
Se trata de un mecanismo de supervivencia en tiempos de falta de nutrientes,
cuando las células en ayuno sobreviven a través del canibalismo de ellas mismas
y el reciclado del contenido digerido. En este proceso se produce en primer
lugar un secuestro de los orgánulos intracelulares y partes del citosol desde
el citoplasma en una vacuola autofágica, que posteriormente se fusiona con los
lisosomas para generar un autofagolisosotna, y los componentes celulares se
digieren por las enzimas lisosómicas. El
interés por la autofagia se ha fomentado porque está regulada por un conjunto
definido de «genes de la autofagia» (llamados Atgs) en los organismos
unicelulares y las células de los mamíferos. Los productos de muchos de estos
genes contribuyen a la formación de una vacuola autofágica, pero se ignora cómo
lo consiguen. Se ha sugerido que la autofagia induce una muerte celular
distinta de la necrosis y la apoptosis. Sin embargo, se desconoce el mecanismo
de este tipo de muerte celular y no está claro si la muerte se debe a autofagia
o al estrés que desencadena esta autofagia. En todo caso, se ha planteado que
la autofagia puede ser un mecanismo de pérdida celular en distintas
enfermedades, como algunas degenerativas del sistema nervioso y el músculo; en
muchos de estos cuadros, las células lesionadas contienen abundantes vacuolas
autofágicas.
ACUMULACIONES
INTRACELULARES
DEFINICIÓN Y TIPOS
L |
as células pueden acumular sustancias de forma
anormal. Estas sustancias pueden causar daños a las células, o no provocar
ningún tipo de problema. Suelen acumularse en el citoplasma, aunque también las
podemos encontrar en el núcleo o en los organelos. Además pueden ser endógenas,
o exógenas.
anormal. Estas sustancias pueden causar daños a las células, o no provocar
ningún tipo de problema. Suelen acumularse en el citoplasma, aunque también las
podemos encontrar en el núcleo o en los organelos. Además pueden ser endógenas,
o exógenas.
Hay tres tipos de acumulaciones:
·
Degeneraciones: Se
producen por una acumulación de los componentes normales de la célula (lípidos,
proteínas, e hidratos de carbono) debido a problemas con su eliminación o
aumento de su producción. Pueden ocurrir por un metabolismo anormal
intracelular.
Degeneraciones: Se
producen por una acumulación de los componentes normales de la célula (lípidos,
proteínas, e hidratos de carbono) debido a problemas con su eliminación o
aumento de su producción. Pueden ocurrir por un metabolismo anormal
intracelular.
·
Tesaurosmosis: Enfermedades
formadas por la acumulación de sustancias anormales en la célula. Suelen ser
congénitas y debidas a la falta de alguna enzima.
Tesaurosmosis: Enfermedades
formadas por la acumulación de sustancias anormales en la célula. Suelen ser
congénitas y debidas a la falta de alguna enzima.
·
Pigmentaciones: Acumulación
de pigmentos, son sustancias no digeribles, de diferentes colores, orígenes y
de significación patológica variable.
Pigmentaciones: Acumulación
de pigmentos, son sustancias no digeribles, de diferentes colores, orígenes y
de significación patológica variable.
DEGENERACIÓN GRASA
También conocida como
esteatosis o metamorfosis grasa es un acúmulo de triglicéridos en el parénquima
celular. Esta esteatosis va precedida por una tumefacción celular, que es
reversible y no letal, pero puede pertenecer a las lesiones iniciales de la
necrobiosis celular. Se produce principalmente en el hígado, corazón, músculo y
riñones.
esteatosis o metamorfosis grasa es un acúmulo de triglicéridos en el parénquima
celular. Esta esteatosis va precedida por una tumefacción celular, que es
reversible y no letal, pero puede pertenecer a las lesiones iniciales de la
necrobiosis celular. Se produce principalmente en el hígado, corazón, músculo y
riñones.
Puede ocurrir tras una
exposición a toxinas como el alcohol, a causa de una malnutrición proteica,
puede ser secundaria a una diabetes mellitus, obesidad y anorexia.
exposición a toxinas como el alcohol, a causa de una malnutrición proteica,
puede ser secundaria a una diabetes mellitus, obesidad y anorexia.
La importancia de esta
acumulación varía según su causa y su gravedad. Si es leve, puede no tener
ningún efecto sobre la célula; pero si es grave, puede alterar la función
celular normalmente de modo reversible, aunque puede existir también una grave
afectación irreversible. Si esta forma grave se da, la célula puede
experimentar la muerte celular.
colesterolosis-celulas espumosas en la lamina propia con acumulacion de colesterol- vesicula biliar
acumulación varía según su causa y su gravedad. Si es leve, puede no tener
ningún efecto sobre la célula; pero si es grave, puede alterar la función
celular normalmente de modo reversible, aunque puede existir también una grave
afectación irreversible. Si esta forma grave se da, la célula puede
experimentar la muerte celular.
ACÚMULOS DE PROTEÍNAS
Estas acumulaciones de
proteínas visibles, son menos frecuentes. Suelen ser acumulaciones de tipo
estructural y puede ser por un exceso de síntesis de proteínas en las propias
células, o bien porque se acumulen sin más. Se pueden acumular tanto proteínas
estructurales, las cuales no tienen mucha relevancia patológica; y proteínas no
estructurales, cuya acumulación de denomina degeneración hialina.
proteínas visibles, son menos frecuentes. Suelen ser acumulaciones de tipo
estructural y puede ser por un exceso de síntesis de proteínas en las propias
células, o bien porque se acumulen sin más. Se pueden acumular tanto proteínas
estructurales, las cuales no tienen mucha relevancia patológica; y proteínas no
estructurales, cuya acumulación de denomina degeneración hialina.
Ejemplos de diferentes tipos de acumulaciones proteicas:
Hay diferentes ocasiones
en las que las proteínas se pueden acumular en el interior de las células:
en las que las proteínas se pueden acumular en el interior de las células:
§ Tras la mitosis en un
tejido, se pueden quedar fragmentos de ADN atrapados en el citoplasma de las
células hijas, esta inclusión proteica puede durar mucho tiempo en el
citoplasma, pero no tiene ninguna significación clínica.
tejido, se pueden quedar fragmentos de ADN atrapados en el citoplasma de las
células hijas, esta inclusión proteica puede durar mucho tiempo en el
citoplasma, pero no tiene ninguna significación clínica.
§ Los cuerpos de
Councilman son hepatocitos apoptóticos de citoplasma eosinófilo que se observan
en la fiebre amarilla y en la hepatitis aguda viral.
Councilman son hepatocitos apoptóticos de citoplasma eosinófilo que se observan
en la fiebre amarilla y en la hepatitis aguda viral.
§ Los cuerpos de Russell,
son proteínas no eliminadas acumuladas en las células plasmáticas. Las
inmunoglobulinas se cristalizan en el citoplasma de las células plasmáticas,
las cuales adoptan una forma globulosa con el núcleo en la periferia. Esto
ocurre en los focos de inflamación crónica.
son proteínas no eliminadas acumuladas en las células plasmáticas. Las
inmunoglobulinas se cristalizan en el citoplasma de las células plasmáticas,
las cuales adoptan una forma globulosa con el núcleo en la periferia. Esto
ocurre en los focos de inflamación crónica.
§ El déficit congénito de
alfa 1-anti-tripsina es una enfermedad en la que hay un acúmulo de material
hialino proteico eosinófilo en los hepatocitos. Los pacientes que la sufren,
también padecen enfisema, pancreatitis y en algunas ocasiones cirrosis.
alfa 1-anti-tripsina es una enfermedad en la que hay un acúmulo de material
hialino proteico eosinófilo en los hepatocitos. Los pacientes que la sufren,
también padecen enfisema, pancreatitis y en algunas ocasiones cirrosis.
ACUMULACIÓN DE PIGMENTOS
Podemos diferenciar
entre la acumulación de pigmentos endógenos (producidos por nuestro propio
cuerpo) y pigmentos exógenos.
entre la acumulación de pigmentos endógenos (producidos por nuestro propio
cuerpo) y pigmentos exógenos.
Acumulación de pigmentos endógenos
La melanina es el
principal pigmento endógeno de nuestro cuerpo. Es de color marrón oscuro y
aparece en muchas células de origen neuroendocrino. Otros pigmentos similares
son: el pigmento de la ocronosis, el pigmento de la melanosis coli, los
lipopigmentos y los pigmentos derivados del grupo hem.
principal pigmento endógeno de nuestro cuerpo. Es de color marrón oscuro y
aparece en muchas células de origen neuroendocrino. Otros pigmentos similares
son: el pigmento de la ocronosis, el pigmento de la melanosis coli, los
lipopigmentos y los pigmentos derivados del grupo hem.
Melanina
La melanina se forma a
partir de la fenilalanina en los melanosomas de los melanocitos (formados en la
cresta neural) y células nérvicas. Se encuentra en la piel, meninges, ojo,
mucosas, sustancia negra del mesencéfalo, médula suprarrenal y en pequeñas
cantidades en el ovario, tracto gastrointestinal y vejiga.
partir de la fenilalanina en los melanosomas de los melanocitos (formados en la
cresta neural) y células nérvicas. Se encuentra en la piel, meninges, ojo,
mucosas, sustancia negra del mesencéfalo, médula suprarrenal y en pequeñas
cantidades en el ovario, tracto gastrointestinal y vejiga.
Morfología: las acumulaciones de melanina pueden ocurrir
por exceso o por defecto:
por exceso o por defecto:
§ Aumento generalizado de
melanina: sucede cuando la piel esta expuesta a rayos ultravioleta o cuando
fallan los mecanismos hormonales que regulan de la síntesis de este pigmento.
Este aumento puede dar lugar a patologías como la enfermedad de Addison, donde
el incremento de melanina es debido a una insuficiencia de la cápsula
suprarrenal, la cual condiciona el aumento de la secreción de ACTH. También
influyen en un aumento de la melanina: la intoxicación crónica por arsénico, el
aumento de la secreción de estrógenos, y la hemocromatosis.
melanina: sucede cuando la piel esta expuesta a rayos ultravioleta o cuando
fallan los mecanismos hormonales que regulan de la síntesis de este pigmento.
Este aumento puede dar lugar a patologías como la enfermedad de Addison, donde
el incremento de melanina es debido a una insuficiencia de la cápsula
suprarrenal, la cual condiciona el aumento de la secreción de ACTH. También
influyen en un aumento de la melanina: la intoxicación crónica por arsénico, el
aumento de la secreción de estrógenos, y la hemocromatosis.
§ Disminución generalizada
de melanina. Aparece básicamente en enfermedades como el albinismo y la
fenilcetonuria.
de melanina. Aparece básicamente en enfermedades como el albinismo y la
fenilcetonuria.
§ Exceso local de
melanina. Ocurre en todas las lesiones melánicas como lentigos y efélides. En
enfermedades que producen una destrucción de los melanocitos y células con
melanina, se produce linfadenitis dermatopática (acumulo de macrófagos en la
zona cortical del ganglio).
melanina. Ocurre en todas las lesiones melánicas como lentigos y efélides. En
enfermedades que producen una destrucción de los melanocitos y células con
melanina, se produce linfadenitis dermatopática (acumulo de macrófagos en la
zona cortical del ganglio).
§ Déficit local de melanina.
Se produce en el vitíligo en el que hay manchas blancas de bordes irregulares
por el ataque de los autoanticuerpos sobre la membrana de los melanocitos.
También son déficits locales de melanina la aparición de un mechón de pelo
blanco, en las situaciones patológicas en las que hay destrucción de los
melanocitos (que son células incapaces de regenerarse), en las quemaduras y
cicatrices, y en una enfermedad de transmisión sexual llamada frambuesia o
pinta en la que hay una destrucción local exclusiva de los melanocitos de la
piel.
Se produce en el vitíligo en el que hay manchas blancas de bordes irregulares
por el ataque de los autoanticuerpos sobre la membrana de los melanocitos.
También son déficits locales de melanina la aparición de un mechón de pelo
blanco, en las situaciones patológicas en las que hay destrucción de los
melanocitos (que son células incapaces de regenerarse), en las quemaduras y
cicatrices, y en una enfermedad de transmisión sexual llamada frambuesia o
pinta en la que hay una destrucción local exclusiva de los melanocitos de la
piel.
§ Mala función de la
melanina. En el xeroderma pigmentoso, la melanina no ejerce su papel protector
frente a los rayos ultravioleta, los pacientes que sufren esta patología
desarrollan tumores en la piel.
melanina. En el xeroderma pigmentoso, la melanina no ejerce su papel protector
frente a los rayos ultravioleta, los pacientes que sufren esta patología
desarrollan tumores en la piel.
Melanosis coli
Es una patología que
afecta al intestino grueso, tiñéndolo de un intenso color negro. Ocurre por un
acúmulo de macrófagos en la lámina propia de un pigmento PAS+ morfológicamente
similar a la melanina. provoca da síntomas ni desarrolla otras enfermedades. Es
probable que suceda por una absorción por parte del intestino grueso de
productos de la degradación proteica.
afecta al intestino grueso, tiñéndolo de un intenso color negro. Ocurre por un
acúmulo de macrófagos en la lámina propia de un pigmento PAS+ morfológicamente
similar a la melanina. provoca da síntomas ni desarrolla otras enfermedades. Es
probable que suceda por una absorción por parte del intestino grueso de
productos de la degradación proteica.
LIPOPIGMENTOS
Son pigmentos derivados
de las grasas como los lipógenos, o que tienen especial afinidad por alojarse
en los adipocitos, como los lipocromos.
de las grasas como los lipógenos, o que tienen especial afinidad por alojarse
en los adipocitos, como los lipocromos.
1. Lipógenos
Son pigmentos endógenos
que tienen una proteína y sustancias grasas. Su color es amarillento. Los más
importantes son la Lipofucsina y el pigmento ceroide.
que tienen una proteína y sustancias grasas. Su color es amarillento. Los más
importantes son la Lipofucsina y el pigmento ceroide.
La lipofucsina, es un
pigmento de color amarillo-pardo que aparece en el citoplasma de las células en
forma de pequeños gránulos. Puede encontrarse en el hígado, músculo estriado,
epidídimo, intersticio testicular y en las neuronas. Se origina en los residuos
de membrana no digeridos en los autofagosomas, por autooxidación y
polimerización. No es un pigmento patógeno y su acúmulo puede ser debido a
cambios regresivos lentos de las células de parénquimas con cierto grado de
atrofia en personas de edad avanzada.
pigmento de color amarillo-pardo que aparece en el citoplasma de las células en
forma de pequeños gránulos. Puede encontrarse en el hígado, músculo estriado,
epidídimo, intersticio testicular y en las neuronas. Se origina en los residuos
de membrana no digeridos en los autofagosomas, por autooxidación y
polimerización. No es un pigmento patógeno y su acúmulo puede ser debido a
cambios regresivos lentos de las células de parénquimas con cierto grado de
atrofia en personas de edad avanzada.
El pigmento ceroide,
similar a la lipofucsina, se produce en los macrófagos a partir de grasas
insaturadas fagocitadas.
similar a la lipofucsina, se produce en los macrófagos a partir de grasas
insaturadas fagocitadas.
2. Lipocromos
Son pigmentos de color
rojo-amarillo. Son glúcidos de color propio que se encuentran en el tomate y la
zanahoria. Tienen una especial afinidad por depositarse en la grasa tras su
digestión, desde donde se eliminan lentamente. Dan una coloración
característica a la piel, y no tienen significación patógena.
rojo-amarillo. Son glúcidos de color propio que se encuentran en el tomate y la
zanahoria. Tienen una especial afinidad por depositarse en la grasa tras su
digestión, desde donde se eliminan lentamente. Dan una coloración
característica a la piel, y no tienen significación patógena.
PIGMENTOS DERIVADOS DEL
GRUPO HEM
El grupo hem es el
resultado de la unión del Fe y la porfirina, cuando esto se produzca se unirá a
la globina dando lugar a la hemoglobina.
resultado de la unión del Fe y la porfirina, cuando esto se produzca se unirá a
la globina dando lugar a la hemoglobina.
La coloración de la
hemoglobina y de los pigmentos derivados se debe a la presencia de iones
metálicos en su molécula, principalmente hierro, magnesio y cobalto. Los más
importantes son la hemoglobina, la mioglobina, las porfirinas y la bilirrubina.
hemoglobina y de los pigmentos derivados se debe a la presencia de iones
metálicos en su molécula, principalmente hierro, magnesio y cobalto. Los más
importantes son la hemoglobina, la mioglobina, las porfirinas y la bilirrubina.
1. Hemoglobina. Es de color rojo intenso y se encuentra
principalmente en los hematíes. Aparece en el riñón tras la hemolisis aguda,
cuando es masiva puede producir insuficiencia renal.
principalmente en los hematíes. Aparece en el riñón tras la hemolisis aguda,
cuando es masiva puede producir insuficiencia renal.
2. Mioglobina. Es el pigmento que da color al músculo y
también aparece en el riñón tras miólisis agudas, sobre todo después de grandes
traumatismos.
también aparece en el riñón tras miólisis agudas, sobre todo después de grandes
traumatismos.
3. Porfirias. Son enfermedades producidas por
anomalías hereditarias, a través de bloqueos de enzimas, del metabolismo de las
porfirinas, presentes en la hemoglobina. Hay dos tipos:
anomalías hereditarias, a través de bloqueos de enzimas, del metabolismo de las
porfirinas, presentes en la hemoglobina. Hay dos tipos:
o Porfirias
eritropoyéticas
eritropoyéticas
o Porfirias
cutáneas
cutáneas
4. Bilirrubina. Formada por la hemoglobina de los
hematíes viejos y por distintos componentes. Su elevación puede producir
ictericia.
hematíes viejos y por distintos componentes. Su elevación puede producir
ictericia.
ACUMULACIÓN DE PIGMENTOS
EXÓGENOS
Son pigmentos inertes e
inorgánicos. Usan cualquier vía de entrada al organismo. Suelen ser fagocitados
por los macrófagos que los integran a sus lisosomas para formar fagolisosomas.
inorgánicos. Usan cualquier vía de entrada al organismo. Suelen ser fagocitados
por los macrófagos que los integran a sus lisosomas para formar fagolisosomas.
1. Carbón.
Su
depósito en el pulmón se llama antracosis. Entra en las vías aéreas a través
del aire que respiramos. En el pulmón es fagocitado por macrófagos que lo
transportan hasta los ganglios linfáticos hasta que agotan su capacidad de
almacenamiento, entonces pasara a acumularse en el intersticio del pulmón,
dejando a este de color negro.
depósito en el pulmón se llama antracosis. Entra en las vías aéreas a través
del aire que respiramos. En el pulmón es fagocitado por macrófagos que lo
transportan hasta los ganglios linfáticos hasta que agotan su capacidad de
almacenamiento, entonces pasara a acumularse en el intersticio del pulmón,
dejando a este de color negro.
2. Tatuajes.
Son
la introducción de un pigmento en la piel por medio de micro punciones. Se usan
para ello distintos pigmentos que son fagocitados inmediatamente por
histiocitos de la piel.
la introducción de un pigmento en la piel por medio de micro punciones. Se usan
para ello distintos pigmentos que son fagocitados inmediatamente por
histiocitos de la piel.
3. Pigmentos argénticos.
El
nitrato de plata (usado para el tratamiento de verrugas) puede penetrar en el
torrente circulatorio, acumulándose en la piel, riñones e hígado donde es
fagocitado por los monocitos. Esta patología se llama argirosis, que puede
aparecer también en la piel junto a empastes dentales.
nitrato de plata (usado para el tratamiento de verrugas) puede penetrar en el
torrente circulatorio, acumulándose en la piel, riñones e hígado donde es
fagocitado por los monocitos. Esta patología se llama argirosis, que puede
aparecer también en la piel junto a empastes dentales.
4. Saturnismo.
Es
el depósito de plomo, generalmente en forma de sulfuro, que es de color verde
oscuro. La intoxicación puede ser asíntomatica o producir síntomas agudos o
crónicos. La mayor cantidad de plomo se acumula en el hueso, y es característica
la aparición del llamado ribete de Burton, que es un depósito de plomo en la
encías.
el depósito de plomo, generalmente en forma de sulfuro, que es de color verde
oscuro. La intoxicación puede ser asíntomatica o producir síntomas agudos o
crónicos. La mayor cantidad de plomo se acumula en el hueso, y es característica
la aparición del llamado ribete de Burton, que es un depósito de plomo en la
encías.
5. Enfermedad de Wilson.
Se
debe al depósito de cobre, normalmente en el cuerpo estriado, corteza cerebral,
hígado y córnea: este depósito se debe a la disminución de la síntesis de la
proteína que transporta el cobre (la ceruloplasmina), o a una alteración del
metabolismo del cobre. Esta acumulación en el cerebro produce una
encefalopatía, en el hígado produce hepatitis crónica y cirrosis, y en la
cornea aparece el anillo de Kaiser-Fleischer.
debe al depósito de cobre, normalmente en el cuerpo estriado, corteza cerebral,
hígado y córnea: este depósito se debe a la disminución de la síntesis de la
proteína que transporta el cobre (la ceruloplasmina), o a una alteración del
metabolismo del cobre. Esta acumulación en el cerebro produce una
encefalopatía, en el hígado produce hepatitis crónica y cirrosis, y en la
cornea aparece el anillo de Kaiser-Fleischer.
CALCIFICACIÓN PATOLÓGICA
DEPÓSITOS DE CALCIO
Los depósitos de calcio o calcificaciones son
frecuentes en muchas enfermedades.
frecuentes en muchas enfermedades.
Según la constitución del tejido donde
precipitan el calcio y según exista o no alteración del metabolismo del calcio
y de la calcemia, existen tres tipos de calcificación: calcificación
distrófica, calcificación metastásica, y la calcificación de etiología
desconocida.
precipitan el calcio y según exista o no alteración del metabolismo del calcio
y de la calcemia, existen tres tipos de calcificación: calcificación
distrófica, calcificación metastásica, y la calcificación de etiología
desconocida.
CALCIFICACIÓN DISTRÓFICA:
Se produce en los
tejidos alterados, en zonas de necrosis, en exudados retenidos y en la
arterioesclerosis. En tejidos alterados, se produce una disminución pH, que el
organismo intenta neutralizar precipitando el calcio. La calcemia, suele ser
normal, los depósitos de calcio forman grandes masas. Con el tiempo se puede
producir una osificación. Si esta calcificación ocurre en una célula aislada,
el calcio se acumula formando cuerpos redondos con capas concéntricas llamados
cuerpos de Psamoma.
tejidos alterados, en zonas de necrosis, en exudados retenidos y en la
arterioesclerosis. En tejidos alterados, se produce una disminución pH, que el
organismo intenta neutralizar precipitando el calcio. La calcemia, suele ser
normal, los depósitos de calcio forman grandes masas. Con el tiempo se puede
producir una osificación. Si esta calcificación ocurre en una célula aislada,
el calcio se acumula formando cuerpos redondos con capas concéntricas llamados
cuerpos de Psamoma.
Este tipo de
calcificación es la que aparece en las placas de arterioesclerosis.
CALCIFICACIÓN METASTÁSICA
calcificación es la que aparece en las placas de arterioesclerosis.
CALCIFICACIÓN METASTÁSICA
Se debe al aumento de la
calcemia debido a la movilización de calcio de otras áreas.
calcemia debido a la movilización de calcio de otras áreas.
Los cristales de calcio
precipitan en medios ácidos y comienza por las membranas basales y fibras
elásticas. En el riñón esta acumulación puede desencadenar una insuficiencia
renal tubular, y la formación de cálculos. En el pulmón, el calcio se deposita
en la pared de los alveolos, y en el estómago, se acumula en relación con las
glándulas profundas del cuerpo y fundus gástricos.
precipitan en medios ácidos y comienza por las membranas basales y fibras
elásticas. En el riñón esta acumulación puede desencadenar una insuficiencia
renal tubular, y la formación de cálculos. En el pulmón, el calcio se deposita
en la pared de los alveolos, y en el estómago, se acumula en relación con las
glándulas profundas del cuerpo y fundus gástricos.
CALCIFICACIÓN IDIOPÁTICA
No tiene relación ni con
hipercalcemia ni con alteración de los tejidos, su causa es por tanto,
desconocida. En la calcicosis localizada aparecen calcificaciones del tejido
celular subcutáneo. La calcicosis intersticial se caracteriza por el deposito
de calcio alrededor de las articulaciones. La miositis osificante afecta al
músculo estriado después de un traumatismo, y se caracteriza por la formación
de tejido óseo. La osificación y calcificación es completa en la periferia de
la lesión e incipiente en el centro.
hipercalcemia ni con alteración de los tejidos, su causa es por tanto,
desconocida. En la calcicosis localizada aparecen calcificaciones del tejido
celular subcutáneo. La calcicosis intersticial se caracteriza por el deposito
de calcio alrededor de las articulaciones. La miositis osificante afecta al
músculo estriado después de un traumatismo, y se caracteriza por la formación
de tejido óseo. La osificación y calcificación es completa en la periferia de
la lesión e incipiente en el centro.
DEGENERACIÓN HIALINA
Es la homogeneización de los espacios extracelulares
por desnaturalización de la colágena o por depósito de sustancias de aspecto
eosinófilo o vitreo.
por desnaturalización de la colágena o por depósito de sustancias de aspecto
eosinófilo o vitreo.
En las cicatrices antiguas, en algunas
cicatrices hipertróficas (queloide) y en tumores mesenquimales, la colágena
precipita tras la fibrinólisis por acidosis titulares. El resultado es que la
colágena conserva su estriación transversal, pero no forma haces, a veces,
llega a degradarse y pierde hasta la estriación.
cicatrices hipertróficas (queloide) y en tumores mesenquimales, la colágena
precipita tras la fibrinólisis por acidosis titulares. El resultado es que la
colágena conserva su estriación transversal, pero no forma haces, a veces,
llega a degradarse y pierde hasta la estriación.
En el riñón a nivel tubular, se forman cilindros
hialinos y proteicos que si son muy abundantes, se produce una tiroidización
del riñón, es decir, el riñón se parece al tiroides.
hialinos y proteicos que si son muy abundantes, se produce una tiroidización
del riñón, es decir, el riñón se parece al tiroides.
ENVEJECIMIENTO CELULAR.
ENVEJECIMIENTO CELULAR
El
envejecimiento celular es el resultado de un declinar progresivo de la
capacidad proliferativa, de la duración de la vida de las células y de
los efectos de una exposición continuada a factores exógenos que causan
acumulación de daño celular y molecular.
El proceso de envejecimiento está conservado desde las levaduras hasta
los humanos y, al menos en los organismos de modelos simples, parece que
está regulado por un número limitado de genes. La idea de que el
envejecimiento está controlado por unos genes particulares ha espoleado
un enorme interés en la definición de sus vías moleculares y en diseñar
vías para manipular un proceso que otrora era considerado inexorable. Se
sabe o se sospecha de varios mecanismos responsables del envejecimiento
celular.
envejecimiento celular es el resultado de un declinar progresivo de la
capacidad proliferativa, de la duración de la vida de las células y de
los efectos de una exposición continuada a factores exógenos que causan
acumulación de daño celular y molecular.
El proceso de envejecimiento está conservado desde las levaduras hasta
los humanos y, al menos en los organismos de modelos simples, parece que
está regulado por un número limitado de genes. La idea de que el
envejecimiento está controlado por unos genes particulares ha espoleado
un enorme interés en la definición de sus vías moleculares y en diseñar
vías para manipular un proceso que otrora era considerado inexorable. Se
sabe o se sospecha de varios mecanismos responsables del envejecimiento
celular.
• Daño en el ADN. El
envejecimiento celular se asocia con un aumento en el daño en el ADN,
que puede suceder durante la replicación normal de éste y verse
aumentado por radica les libres. Aunque la mayor parte del daño en el
ADN es reparado por las enzimas de reparación de éste, persiste parte
del daño y se va acumulando a medida que envejece la célula. Algunos
síndromes del envejecimiento se asocian con defectos en los mecanismos
de reparación del ADN, y la duración de la vida de los animales modelo
puede aumentar si se favorecen las respuestas al daño en el ADN o si se
introducen proteínas que estabilizan el ADN. De hecho, la intervención
que de modo más consistente ha prolongado la duración de la vida en la
mayoría de las especies es la restricción calórica. Se ha propuesto
recientemente que la restricción calórica impone un nivel de estrés que
activa las proteínas de la familia Sirtuina, como Sir2, que funcionan
como histona desacetilasas. Estas proteínas pueden desacetilar y de este
modo activar las enzimas reparadoras del ADN, estabilizándolo; en
ausencia de estas proteínas, el ADN es propenso al dalla.
envejecimiento celular se asocia con un aumento en el daño en el ADN,
que puede suceder durante la replicación normal de éste y verse
aumentado por radica les libres. Aunque la mayor parte del daño en el
ADN es reparado por las enzimas de reparación de éste, persiste parte
del daño y se va acumulando a medida que envejece la célula. Algunos
síndromes del envejecimiento se asocian con defectos en los mecanismos
de reparación del ADN, y la duración de la vida de los animales modelo
puede aumentar si se favorecen las respuestas al daño en el ADN o si se
introducen proteínas que estabilizan el ADN. De hecho, la intervención
que de modo más consistente ha prolongado la duración de la vida en la
mayoría de las especies es la restricción calórica. Se ha propuesto
recientemente que la restricción calórica impone un nivel de estrés que
activa las proteínas de la familia Sirtuina, como Sir2, que funcionan
como histona desacetilasas. Estas proteínas pueden desacetilar y de este
modo activar las enzimas reparadoras del ADN, estabilizándolo; en
ausencia de estas proteínas, el ADN es propenso al dalla.
• Disminución de la replicación ce/u lar. Todas
las células norma les tienen una capacidad limitada de replicación, y
después de un número fijo de divisiones la célula se detiene en un
estado terminal en que no se divide, conocido como senescencia
replicativa. El envejecimiento se asocia con una senescencia replicativa
progresiva de las células. Las células de los niños tienen la capacidad
de experimentar más ciclos de replicación que las de las personas
mayores. Sin embargo, las células de los pacientes con síndrome de
Werner, rara enfermedad caracterizada por un envejecimiento prematuro,
tienen una duración de la vida in vitro acusadamente reducida. En las
células humanas, el mecanismo de senescencia replicativa implica una
replicación incompleta y un acortamiento progresivo de los telómeros, lo
que en último término da lugar a parada del ciclo celular. Los
telómeros son cortas secuencias repetidas de ADN presentes en las
terminaciones lineales de los cromosomas y son importantes para
asegurarse una replicación completa de las terminaciones crornosórnicas y
proteger a las terminaciones para que no se fusionen y se degraden.
Cuando las células somáticas se replican, una pequeña sección del
telómero no se duplica, y los telómeros se vuelven progresivamente más
cortos. A medida que se vuelven más corros, las terminaciones de los
cromosomas no pueden ser protegidas y se observan como ADN roto, que
señaliza la parada del ciclo celular. Por lo general, se mantienen las
longitudes de los telómeros por adición de nucleótidos mediada por una
enzima denominada telomerasa. Ésta es un complejo ARN -proteína
especializada que utiliza su propio ARN como molde para añadir
nucleótidos a los extremos de los cromosomas. La actividad telomerásica
se expresa en las células germinales y se halla presente a bajos niveles
en las células madre, pero suele estar ausente en la mayoría de los
tejidos somáticos. Por consiguiente, a medida que las células envejecen
sus telómeros se vuelven más cortos y abandonan el ciclo celular, lo que
da lugar a incapacidad para generar nuevas células con las que
reemplazar las dañadas. A la inversa, en las células cancerosas
inmorrales, la telomerasa es reactivada y los telómeros no están
acortadas, lo que sugiere que la elongación telomérica podría ser una
etapa importante, posiblemente esencial, en la formación de los rumores.
No obstante, a pesar de tales atractivas observaciones, aún debe
establecerse totalmente la relación de la actividad y la longitud del
telómero con el envejecimiento y el cáncer.
las células norma les tienen una capacidad limitada de replicación, y
después de un número fijo de divisiones la célula se detiene en un
estado terminal en que no se divide, conocido como senescencia
replicativa. El envejecimiento se asocia con una senescencia replicativa
progresiva de las células. Las células de los niños tienen la capacidad
de experimentar más ciclos de replicación que las de las personas
mayores. Sin embargo, las células de los pacientes con síndrome de
Werner, rara enfermedad caracterizada por un envejecimiento prematuro,
tienen una duración de la vida in vitro acusadamente reducida. En las
células humanas, el mecanismo de senescencia replicativa implica una
replicación incompleta y un acortamiento progresivo de los telómeros, lo
que en último término da lugar a parada del ciclo celular. Los
telómeros son cortas secuencias repetidas de ADN presentes en las
terminaciones lineales de los cromosomas y son importantes para
asegurarse una replicación completa de las terminaciones crornosórnicas y
proteger a las terminaciones para que no se fusionen y se degraden.
Cuando las células somáticas se replican, una pequeña sección del
telómero no se duplica, y los telómeros se vuelven progresivamente más
cortos. A medida que se vuelven más corros, las terminaciones de los
cromosomas no pueden ser protegidas y se observan como ADN roto, que
señaliza la parada del ciclo celular. Por lo general, se mantienen las
longitudes de los telómeros por adición de nucleótidos mediada por una
enzima denominada telomerasa. Ésta es un complejo ARN -proteína
especializada que utiliza su propio ARN como molde para añadir
nucleótidos a los extremos de los cromosomas. La actividad telomerásica
se expresa en las células germinales y se halla presente a bajos niveles
en las células madre, pero suele estar ausente en la mayoría de los
tejidos somáticos. Por consiguiente, a medida que las células envejecen
sus telómeros se vuelven más cortos y abandonan el ciclo celular, lo que
da lugar a incapacidad para generar nuevas células con las que
reemplazar las dañadas. A la inversa, en las células cancerosas
inmorrales, la telomerasa es reactivada y los telómeros no están
acortadas, lo que sugiere que la elongación telomérica podría ser una
etapa importante, posiblemente esencial, en la formación de los rumores.
No obstante, a pesar de tales atractivas observaciones, aún debe
establecerse totalmente la relación de la actividad y la longitud del
telómero con el envejecimiento y el cáncer.
• Menor capacidad regenerativa de las células madre tisulares. Estudios
recientes sugieren que con la edad se acumula la proteína p16 (CDKN2A)
en las células madre, que progresivamente pierden su capacidad para
autorrenovarse. La proteína p16 es un inhibidor fisiológico de la
progresión del ciclo celular; la supresión o las mutaciones con pérdida
de función de p16 se asocian con el desarrollo de cáncer.
recientes sugieren que con la edad se acumula la proteína p16 (CDKN2A)
en las células madre, que progresivamente pierden su capacidad para
autorrenovarse. La proteína p16 es un inhibidor fisiológico de la
progresión del ciclo celular; la supresión o las mutaciones con pérdida
de función de p16 se asocian con el desarrollo de cáncer.
• Acumulación de daño metabólico. La
duración de la vida celular está también determinada por un equilibrio
entre el daño resultante de acontecimientos metabólicos que se producen
en el interior de la célula y las respuestas moleculares contrapuestas
que pueden reparar el daño. Un grupo de productos potencialmente tóxicos
del metabolismo normal son las especies reactivas del oxígeno. Como se
describe anteriormente en este capítulo, estos productos derivados de la
fosforilación oxidativa causan modificaciones covalentes de las
proteínas, lípidos y ácidos nucleicos. Un mayor daño oxidativo podría
ser consecuencia de una exposición ambiental repetida a tales
influencias, como la radiación ionizante junto con una progresiva
reducción de los mecanismos de defensa antioxidante. Las organelas
celulares dañadas se acumulan a medida que las células envejecen.
También podría ser el resultado del declinar en la función proteosómica,
la máquina proteolítica que sirve para eliminar proteínas
intracelulares anormal e indeseada.
duración de la vida celular está también determinada por un equilibrio
entre el daño resultante de acontecimientos metabólicos que se producen
en el interior de la célula y las respuestas moleculares contrapuestas
que pueden reparar el daño. Un grupo de productos potencialmente tóxicos
del metabolismo normal son las especies reactivas del oxígeno. Como se
describe anteriormente en este capítulo, estos productos derivados de la
fosforilación oxidativa causan modificaciones covalentes de las
proteínas, lípidos y ácidos nucleicos. Un mayor daño oxidativo podría
ser consecuencia de una exposición ambiental repetida a tales
influencias, como la radiación ionizante junto con una progresiva
reducción de los mecanismos de defensa antioxidante. Las organelas
celulares dañadas se acumulan a medida que las células envejecen.
También podría ser el resultado del declinar en la función proteosómica,
la máquina proteolítica que sirve para eliminar proteínas
intracelulares anormal e indeseada.
• Los
estudios en organismos modelo, como el gusano Caenorbabdítís elegans,
han demostrado que los factores, de crecimiento, como el factor de
crecimiento tipo insulina y las vías de señalización intracelular
desencadenadas por estas hormonas, tienden a reducir la duración de la
vida Los mecanismos que subyacen no se comprenden totalmente, pero estos
factores de crecimiento pueden atenuar las respuestas de Sir2 al estrés
celular y reducir así la estabilidad del ADN.
estudios en organismos modelo, como el gusano Caenorbabdítís elegans,
han demostrado que los factores, de crecimiento, como el factor de
crecimiento tipo insulina y las vías de señalización intracelular
desencadenadas por estas hormonas, tienden a reducir la duración de la
vida Los mecanismos que subyacen no se comprenden totalmente, pero estos
factores de crecimiento pueden atenuar las respuestas de Sir2 al estrés
celular y reducir así la estabilidad del ADN.
Debe
resultar manifiesto que las diversas formas de deterioros y adaptaciones
celulares descritas en este capítulo cubren un amplio espectro, que va
desde las adaptaciones en el tamaño, crecimiento y función celulares
hasta las formas reversibles e irreversibles de lesión celular aguda y
el tipo regulado de muerte celular representado por la apoptosis. En
este libro se hace referencia a todas es tas alteraciones porque la
lesión en todos los órganos y, en último término, todas las enfermedades
clínicas surgen a partir de deterioros en la estructura y función
celulares.
resultar manifiesto que las diversas formas de deterioros y adaptaciones
celulares descritas en este capítulo cubren un amplio espectro, que va
desde las adaptaciones en el tamaño, crecimiento y función celulares
hasta las formas reversibles e irreversibles de lesión celular aguda y
el tipo regulado de muerte celular representado por la apoptosis. En
este libro se hace referencia a todas es tas alteraciones porque la
lesión en todos los órganos y, en último término, todas las enfermedades
clínicas surgen a partir de deterioros en la estructura y función
celulares.
MECANISMOS DEL
ENVEJECIMIENTO CELULAR
ENVEJECIMIENTO CELULAR
E |
l envejecimiento de los individuos esta condicionado
por multitud de factores, como son: la dieta, la genética, aspectos sociales,
patologías desarrolladas a causa de la edad, como pueden ser la diabetes y la
hipertensión, y las alteraciones producidas por el envejecimiento celular.
por multitud de factores, como son: la dieta, la genética, aspectos sociales,
patologías desarrolladas a causa de la edad, como pueden ser la diabetes y la
hipertensión, y las alteraciones producidas por el envejecimiento celular.
Nos centraremos en este último aspecto.
Muchas de las funciones celulares se ven
mermadas con el paso de los años, como la reducción de la fosforilación
oxidativa por parte de las mitocondrias, la reducción en la formación de
receptores celulares, proteínas estructurales, factores de transcripción, etc.
Estas células envejecidas, tienen problemas para reparar las lesiones
cromosómicas y para captar nutrientes.
mermadas con el paso de los años, como la reducción de la fosforilación
oxidativa por parte de las mitocondrias, la reducción en la formación de
receptores celulares, proteínas estructurales, factores de transcripción, etc.
Estas células envejecidas, tienen problemas para reparar las lesiones
cromosómicas y para captar nutrientes.
Una de las señales morfológicas de que una
célula está envejeciendo, es el acumulo del pigmento lipofuccina (anteriormente
descrito) además de unos núcleos anormales, deformación del Aparato de Golgi, y
otros procesos.
célula está envejeciendo, es el acumulo del pigmento lipofuccina (anteriormente
descrito) además de unos núcleos anormales, deformación del Aparato de Golgi, y
otros procesos.
Hay diversas teorías para explicar el
envejecimiento celular, pero las más recientes son: La teoría del reloj, y la
exposición continua a factores exógenos.
envejecimiento celular, pero las más recientes son: La teoría del reloj, y la
exposición continua a factores exógenos.
TEORIA DEL RELOJ
Esta teoría se centra en
los aspectos de la división celular y se han explorado varios mecanismos:
los aspectos de la división celular y se han explorado varios mecanismos:
§ Acortamiento del telómero: este
modelo viene a explicarnos que cuando se replica el ADN, hay una pequeña
porción de él que no se duplica, y los telómeros se van acortando
progresivamente. Esto implicaría que esos telómeros acortados, supusiesen una
señal para la interrupción del crecimiento, haciendo así, envejecer a la
célula.
modelo viene a explicarnos que cuando se replica el ADN, hay una pequeña
porción de él que no se duplica, y los telómeros se van acortando
progresivamente. Esto implicaría que esos telómeros acortados, supusiesen una
señal para la interrupción del crecimiento, haciendo así, envejecer a la
célula.
§ Genes del reloj: en los
gusanos, se han observado cambios en la velocidad de desarrollo con la
presencia de estos genes, llamados clk-1, llegando a aumentar la vida media del
gusano hasta en un 50%. Se esta trabajando en su búsqueda en los mamíferos.
gusanos, se han observado cambios en la velocidad de desarrollo con la
presencia de estos genes, llamados clk-1, llegando a aumentar la vida media del
gusano hasta en un 50%. Se esta trabajando en su búsqueda en los mamíferos.
ACONTECIMIENTOS
METABÓLICOS, LESIÓN GENÉTICA Y ENVEJECIMIENTO.
METABÓLICOS, LESIÓN GENÉTICA Y ENVEJECIMIENTO.
Tras observar que en
especies inferiores con metabolismos mas rápidos, la vida es mas corta, se ha
concluido que el ciclo vital de una especie, esta limitado por un consumo
metabólico fijo durante su vida total. Un grupo de productos del metabolismo
normal lo constituyen los metabolitos reactivos del oxígeno, que son productos
intermedios de la fosforilación oxidativa y que causan modificaciones en gran
parte de las moléculas de nuestro organismo. Parte del mecanismo del
envejecimiento puede ser la lesión debida a la acumulación de los productos
intermedios tóxicos del metabolismo, como los radicales del oxígeno. El incremento
de la lesión oxidativa proviene de las exposiciones ambientales a factores como
son las radiaciones ionizantes o la reducción de los mecanismos de defensa
antioxidantes que posee nuestro cuerpo, como la vitamina E, por ejemplo.
especies inferiores con metabolismos mas rápidos, la vida es mas corta, se ha
concluido que el ciclo vital de una especie, esta limitado por un consumo
metabólico fijo durante su vida total. Un grupo de productos del metabolismo
normal lo constituyen los metabolitos reactivos del oxígeno, que son productos
intermedios de la fosforilación oxidativa y que causan modificaciones en gran
parte de las moléculas de nuestro organismo. Parte del mecanismo del
envejecimiento puede ser la lesión debida a la acumulación de los productos
intermedios tóxicos del metabolismo, como los radicales del oxígeno. El incremento
de la lesión oxidativa proviene de las exposiciones ambientales a factores como
son las radiaciones ionizantes o la reducción de los mecanismos de defensa
antioxidantes que posee nuestro cuerpo, como la vitamina E, por ejemplo.
Un punto importante,
seria el reconocimiento y reparación del ADN lesionado. Hay enzimas que se
encargan de reparar el ADN, pero algunas lesiones no pueden ser reparadas, así
que persisten y se van acumulando a medida que las células envejecen. Por este
proceso, si las enzimas que reparan el ADN resultan dañadas, nos enfrentaríamos
a un envejecimiento prematuro, como sucede en algunas enfermedades como el
Síndrome de Werner.
seria el reconocimiento y reparación del ADN lesionado. Hay enzimas que se
encargan de reparar el ADN, pero algunas lesiones no pueden ser reparadas, así
que persisten y se van acumulando a medida que las células envejecen. Por este
proceso, si las enzimas que reparan el ADN resultan dañadas, nos enfrentaríamos
a un envejecimiento prematuro, como sucede en algunas enfermedades como el
Síndrome de Werner.
En conclusión, el
equilibrio entre la lesión metabólica acumulada y la respuesta de nuestro
cuerpo frente a esta lesión, determinaría la velocidad a la que envejecemos; así
que, si consiguiésemos disminuir el acumulo de lesión, o aumentar la respuesta
frente a las lesiones ya existentes, podríamos retrasar el envejecimiento.
equilibrio entre la lesión metabólica acumulada y la respuesta de nuestro
cuerpo frente a esta lesión, determinaría la velocidad a la que envejecemos; así
que, si consiguiésemos disminuir el acumulo de lesión, o aumentar la respuesta
frente a las lesiones ya existentes, podríamos retrasar el envejecimiento.
Bibliography
[1] Patología Estructural
y funcional. Robbins. Ed. Mc-Graw-Hill Interamericana. 6a Edición.
y funcional. Robbins. Ed. Mc-Graw-Hill Interamericana. 6a Edición.
[2] Patología Humana.
Robbins. Ed. Elservier. 7a Edición. 2004
Robbins. Ed. Elservier. 7a Edición. 2004
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